Pharmacological treatments in patients with pervasive developmental disorders: A review]

Traduction: Elvesier Masson

Encephale. 2014 Apr;40(2):188-96. doi: 10.1016/j.encep.2012.01.014. Epub 2013 Dec 23.

[Traitements pharmacologiques chez les patients avec des troubles envahissants du développement: revue]

[Article in French]

Béhérec L¹, Quilici G², Rosier A², Gerardin P³, Campion D⁴, Guillin O⁵.

• ¹Service hospitalo-universitaire, centre hospitalier Sainte-Anne, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France; Pôle de psychiatrie générale de Rouen-rive-Droite, centre hospitalier du Rouvray, 76300 Sotteville-les-Rouen, France. Electronic address: laurenebeherec@hotmail.com.
• ²Centre de ressource autisme de Haute-Normandie, centre hospitalier du Rouvray, 76300 Sotteville-les-Rouen, France.
• ³Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, pôle Femme-Mère-Enfant, CHU Charles-Nicolle, 76031 Rouen, France.
• ⁴Pôle de psychiatrie générale de Rouen-rive-Droite, centre hospitalier du Rouvray, 76300 Sotteville-les-Rouen, France; Unité 614 de l'Inserm, université de Rouen, faculté de médecine et pharmacie, 22, boulevard Gambetta, 76183 Rouen cedex, France.
• ⁵Pôle de psychiatrie générale de Rouen-rive-Droite, centre hospitalier du Rouvray, 76300 Sotteville-les-Rouen, France; Centre de ressource autisme de Haute-Normandie, centre hospitalier du Rouvray, 76300 Sotteville-les-Rouen, France; Unité 614 de l'Inserm, université de Rouen, faculté de médecine et pharmacie, 22, boulevard Gambetta, 76183 Rouen cedex, France.

Résumé

Les troubles envahissants du développement (TED) constituent un ensemble de troubles d’apparition précoce, caractérisés par des déficits sévères et une altération envahissante de plusieurs secteurs du développement, venant perturber de façon majeure le développement de l’enfant, notamment dans les domaines de la communication et de la socialisation. Le TED prototypique est le trouble autistique qui est caractérisé par l’atteinte, avant trois ans, des domaines de la communication, de la socialisation, et la présence de comportements et intérêts restreints et stéréotypés. D’autres troubles développementaux (cognitifs, moteurs) sont souvent associés. Il n’existe aucun traitement pharmacologique curatif des TED. Pour autant, certains traitements pharmacologiques ont un bon niveau de preuve dans la prise en charge de certains symptômes associés aux TED. Il s’agit essentiellement des antipsychotiques (rispéridone et aripiprazole, efficaces sur les troubles du comportement, l’irritabilité), et dans une moindre mesure, des psychostimulants (méthyphénidate efficace sur les symptômes d’inattention et d’hyperactivité) et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine et fluvoxamine, efficaces sur les comportements répétitifs et stéréotypés). D’autres traitements retiennent l’attention, mais leur niveau de preuve d’efficacité reste insuffisant. Le cas de l’ocytocine est une piste intéressante car, si son efficacité était prouvée par des études ultérieures, il s’agirait de la première molécule efficace sur les déficits de la socialisation et de la communication retrouvés dans les TED.

Abstract

BACKGROUND:

Pervasive developmental disorders (PDD) are neurodevelepmental disorders that are characterized by severe deficits in socialisation and communication, and the existence of repetitive and stereotyped interests and behaviours. It is estimated more than 60/100,000 children are suffering from PDD. Comorbid disorders are common in people with PDD, including intellectual deficiency, symptoms of attention deficit-hyperactivity, aggression and disruption, and pervasive repetitive behaviours or thoughts. These symptoms have a negative impact on the outcome and quality of life of the patients and their caregivers. The first-line management of comorbid disorders in PDD is behavioural intervention, but sometimes this is not sufficient, and the use of pharmacological treatment is needed.

METHOD:

We conducted a review of studies of medical treatments used in patients with PDD to establish which treatments show good evidence of efficacy in PDD. We used the Medline database and the following keywords "pervasive development disorders" or "autism spectrum disorders" or "autistic disorder" and "therapy" or "treatment".

RESULTS:

The treatments that showed the best efficacy on irritability in well-designed studies are second generation antipsychotics, risperidone and aripiprazole. 
Some studies indicate that haloperidol is efficient as well, but the very high frequency of extra-pyramidal effects limits its use. Methylphenidate has shown some efficacy on impulsivity and hyperactivity in randomised placebo-controlled studies. First data concerning atomoxetine are promising but better-designed studies are needed. Selective serotonin re-uptake inhibitors: fluvoxamine and fluoxetine have shown some efficacy in the treatment of serious and pervasive repetitive behaviours. Alpha-adrenergic treatments, clonidine and guanfacine, can help in the management of disruptive behaviours in patients with PDD. Data concerning naltrexone are contradictory, indeed many case reports of its efficacy on aggressive (mostly auto-aggressive) behaviours are reported in the literature, but well-designed studies do not find any improvement in patients treated with naltrexone compared with patients treated with placebo. First data concerning ocytocin are promising, indeed, if they were to be confirmed, that would be the first treatment efficient on the core symptoms of PDD.
Copyright © 2013. Published by Elsevier Masson SAS.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorders, Autistic disorder, Pervasive development disorders, Review, Revue de la littérature, Therapy, Thérapie, Treatment, Trouble autistique, Troubles envahissants du développement (TED), Troubles liés à l’autisme

PMID: 24369879

Gender and Injuries Predict Stimulant Medication Use

Traduction partielle : G.M.

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014 May 9. [Epub ahead of print]

Le genre et les blessures prédisent l'utilisation des médicaments

Dalsgaard S¹, Leckman JF, Nielsen HS, Simonsen M.

1 National Centre for Register-Based Research, Department of Economics and Business, Aarhus University , Aarhus, Denmark .

Abstract 

Objective

The purpose of this article was to examine whether injuries in early childhood and gender predict prescriptions of stimulant medication in three groups of children: With attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and other psychiatric disorders (OPD). 
(Le but de cet article était d'examiner si les blessures de la petite enfance et le genre prédisent les prescriptions de stimulants dans trois groupes d'enfants : Avec troubles de l'attention ( TDAH ) , les troubles du spectre autistique (TSA ) , et d'autres troubles psychiatriques ( OPD ))

Methods

This was a population-based study with prospective and complete follow-up of children with ADHD (n=11,553), ASD (n=9698), and OPD (n=48,468), of whom 61%, 16%, and 3%, respectively, were treated with stimulants. For all 69,719 individual children data on psychiatric diagnoses, injuries, and drug prescriptions were obtained from national registers and merged. 

Results

Having sustained an injury before 5 years of age increased the likelihood of later stimulant treatment, in children with ADHD (odds ratio [OR]=1.09; 95% confidence interval [CI]=1.01-1.21), ASD (OR=1.19; 95% CI=1.02-1.40), and OPD (OR=1.24; 95% CI=1.08-1.42), with each injury increasing the likelihood by 3%, 10%, and 7%, respectively.  
 (Avoir subi une blessure avant l'âge de 5 ans a augmenté la probabilité d'un traitement stimulant plus tard, chez les enfants atteints de TDAH ( odds ratio [ OR] = 1,09 ; 95 % intervalle de confiance [ IC] = 01.01 à 01.21 ) , TSA (OR = 1,19 ; 95 % CI = 1,02 à 1,40 ) , et OPD (OR = 1,24 , IC 95% 1,08 à 1,42 = ) , chaque blessure augmente la probabilité de 3% , 10 % et 7% , respectivement)
Head injury did not increase the likelihood of later stimulant treatment. Within each of the three groups, ADHD, ASD, and OPD boys were more likely than girls to receive stimulant medication, OR=1.17 (95% CI=1.07-1.28); OR=1.71 (95% CI=1.47-2.01), and OR=2.41 (95% CI=2.16-2.71), respectively.
(Une blessure à la tête n'a pas augmenté la probabilité d'un traitement stimulant plus tard . Dans chacun des trois groupes , TDAH , TED et OPD, les garçons  étaient plus susceptibles que les filles de prendre un médicament stimulant , OR = 1,17 ( IC à 95% = 01.07 au 01.28 ) ; OR = 1,71 ( IC à 95% = 1,47 à 2,01 ) , et OR = 2,41 ( IC à 95% = 2,16 à 2,71 ) , respectivement .)

Conclusions

To our knowledge, this is the first prospective study assessing early life predictors of later ADHD medication in children with a psychiatric disorder, taken from a national cohort with complete follow-up of all cases. 
(À notre connaissance, c'est la première étude prospective visant à évaluer les prédicteurs précoces de la prise ultérieure de médicaments pour le TDAH chez les enfants atteints d'un trouble psychiatrique , tiré d'une cohorte nationale de suivi complet de tous les cas ).

We found that the number of injuries prior to diagnosis was associated with initiation of stimulant treatment in all three groups of patients. In addition, male gender predicted treatment with ADHD medications. Our results suggest that the number of injuries early in life prior to diagnosis is associated with stimulant treatment, and may serve as a proxy for the level of later severity of ADHD symptoms, as it is universally associated with pharmacological treatment for ADHD.  
(Nous avons constaté que le nombre de blessures avant le diagnostic était associé à l'initiation d'un traitement stimulant dans les trois groupes de patients . En outre , le sexe masculin prédit le traitement médicamenteux pour le TDAH . Nos résultats suggèrent que le nombre de blessures tôt dans la vie avant le diagnostic est associé à un traitement stimulant , et peuvent servir d'indicateur pour le niveau de gravité plus tard des symptômes de TDAH , comme il est universellement associé à un traitement pharmacologique du TDAH.)

PMID: 24813570

Sleep, Plasticity and the Pathophysiology of Neurodevelopmental Disorders: The Potential Roles of Protein Synthesis and Other Cellular Processes

Traduction: G.M.

Brain Sci. 2014 Mar 1;4(1):150-201.

Sommeil ,plasticité et physiopathologie des troubles neurodéveloppementaux : les rôles potentiels de la synthèse des protéines et d'autres processus cellulaires

Picchioni D¹, Reith RM², Nadel JL², Smith CB² 

¹Behavioral Biology Branch, Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD 20910, USA ; Advanced MRI Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, MD 20892, USA ; Section on Neuroadaptation and Protein Metabolism, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD 20892, USA. 

²Section on Neuroadaptation and Protein Metabolism, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD 20892, USA.

Résumé

Le sommeil est important pour la plasticité neuronale , et la plasticité est la base de la consolidation de la mémoire dépendant du sommeil . Il est largement reconnu que la synthèse des protéines joue un rôle essentiel dans la plasticité neuronale .
Des études sur la mémoire dépendant du sommeil et de la plasticité dépendant du sommeil ont commencé à étudier les altérations de ces fonctions au sein des populations souffrant de troubles neurologiques et psychiatriques. 
Une telle approche reconnaît que les troubles du sommeil peuvent avoir des conséquences fonctionnelles pendant l'éveil . Bien que les troubles neurologiques du développement ne sont pas considérés comme des troubles du sommeil en soi , des données récentes ont révélé que les troubles du sommeil sont parmi et les symptômes les plus répandus et les plus communs et peuvent contribuer à la progression de ces troubles.  
L'objectif principal de cette étude est de mettre en évidence le rôle des troubles du sommeil dans la pathologie de troubles du développement neurologique et d'examiner certains mécanismes potentiels par lesquels la plasticité dépendant du sommeil peut être modifiée .  
Nous allons également chercher brièvement à étendre la même logique à l'autre extrémité du spectre du développement et de décrire le rôle potentiel des troubles du sommeil dans la pathologie des maladies neurodégénératives . Nous concluons en discutant des études en cours qui pourraient fournir une approche plus intégrée à l'étude du sommeil , de la plasticité , et des troubles du développement neurologique .

PMID: 24839550

Abstract

Sleep is important for neural plasticity, and plasticity underlies sleep-dependent memory consolidation. It is widely appreciated that protein synthesis plays an essential role in neural plasticity. Studies of sleep-dependent memory and sleep-dependent plasticity have begun to examine alterations in these functions in populations with neurological and psychiatric disorders. Such an approach acknowledges that disordered sleep may have functional consequences during wakefulness. Although neurodevelopmental disorders are not considered to be sleep disorders per se, recent data has revealed that sleep abnormalities are among the most prevalent and common symptoms and may contribute to the progression of these disorders. The main goal of this review is to highlight the role of disordered sleep in the pathology of neurodevelopmental disorders and to examine some potential mechanisms by which sleep-dependent plasticity may be altered. We will also briefly attempt to extend the same logic to the other end of the developmental spectrum and describe a potential role of disordered sleep in the pathology of neurodegenerative diseases. We conclude by discussing ongoing studies that might provide a more integrative approach to the study of sleep, plasticity, and neurodevelopmental disorders.

KEYWORDS:

autism, memory, neurodevelopmental disorders, plasticity, protein synthesis, sleep

White Matter Microstructure Predicts Autistic Traits in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

Traduction expresse: G.M.

J Autism Dev Disord. 2014 May 15.

La microstructure de la matière blanche prédit les traits autistiques dans le trouble de l'attention/hyperactivité

Cooper M¹, Thapar A, Jones DK.

¹Child and Adolescent Psychiatry Section, Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, Cardiff University School of Medicine, Second Floor, Hadyn Ellis Building, Maindy Road, Cathays, Cardiff, CF24 4HQ, UK, cooperml1@cardiff.ac.uk

Résumé

Des traits du trouble du spectre autistique (TSA ) chez des enfants atteints d'un trouble de l'attention (TDAH ) se sont précédemment avérés être des indices sur la gravité clinique . Cette étude a examiné l'association des traits TSA avec les paramètres de diffusion chez des adolescents atteints de TDAH ( n = 17 ) , et a également comparé la microstructure de la matière blanche (WM) par rapport aux témoins ( n = 17 ) .  
Des associations significatives ( p < 0,05 , corrigée ) ont été trouvées entre la diffusivité  anisotropie/radiale fractionnée et les traits de gravité du TSA ( des corrélations positives et négatives respectivement ) , surtout dans la branche postérieure droite de la voie de la capsule corticospinale interne , le pédoncule cérébelleux droit et le mésencéphale .
Aucune différence cas-témoins n'a été trouvée pour les paramètres de diffusion examinés.
C'est le premier rapport d'une signature de la microstructure WM des traits autistiques dans le TDAH . Ainsi , même en l'absence de trouble complet, les traits TSA peuvent répertorier une neurobiologie sous-jacente distinctive dans le TDAH .

PMID: 24827086

Abstract

Traits of autism spectrum disorder (ASD) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) have previously been found to index clinical severity. This study examined the association of ASD traits with diffusion parameters in adolescent males with ADHD (n = 17), and also compared WM microstructure relative to controls (n = 17). Significant associations (p < 0.05, corrected) were found between fractional anisotropy/radial diffusivity and ASD trait severity (positive and negative correlations respectively), mostly in the right posterior limb of the internal capsule/corticospinal tract, right cerebellar peduncle and the midbrain. No case-control differences were found for the diffusion parameters investigated. This is the first report of a WM microstructural signature of autistic traits in ADHD. Thus, even in the absence of full disorder, ASD traits may index a distinctive underlying neurobiology in ADHD.

Change in Plasma Cytokine Levels During Risperidone Treatment in Children with Autism

Traduction: G.M.

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014 May 14.

Changement dans les niveaux de cytokines du plasma pendant le traitement à la rispéridone chez les enfants avec autisme

Choi JE¹, Widjaja F, Careaga M, Bent S, Ashwood P, Hendren RL.

 ¹1 School of Medicine, University of California , San Diego, California.

Résumé

Les antipsychotiques atypiques diminuent l'irritabilité dans l'autisme . Ils affectent également le réseau des cytokines . Le stress psychologique , la dépression et , éventuellement , un trouble du spectre autistique (TSA ) sont associés à la production de cytokines pro- inflammatoires. Nous avons cherché à déterminer si le traitement avec de la rispéridone a entraîné des changements dans les niveaux de cytokines plasmatiques .

Méthodes

Quarante cinq sujets d'une étude ouverte du traitement à la risperidone d'enfants et d'adolescents avec TSA , âgés de 4-18 ans , ont eu une analyse de 27 cytokines différentes au départ et après 8 semaines de traitement à l'aide de dosages multiplex ( Millipore ) et de lecture de la plateforme Luminex 100 ™.
Nous avons examiné les changements dans chacun des niveaux de cytokine dans l'ensemble du groupe , ainsi que les changements par rapport à des cytokines chez les répondeurs et chez les non-répondeurs .

Résultats

Après 8 semaines de traitement à la rispéridone , 2 des cytokines plasmatiques sur 27 ont montré une diminution statistiquement significative des niveaux médians : Eotaxin ( p = 0,0003 ) et chimiotactique des monocytes protein-1 ( MCP- 1 ) ( p = 0,0024 ) . Six des 48 sujets ont rencontré deux critères pour les répondants à la rispéridone , et les valeurs médianes de l'interleukine (IL) -5 étaient significativement plus élevées ( p = 0,005 ) dans le groupe global de répondeurs que dans le groupe des non-répondeurs .  

Conclusions

Deux cytokines, éotaxine et MCP- 1 , qui ont été précédemment identifiées comme anormalement élevées chez les enfants avec autisme , ont diminué au cours du traitement avec la rispéridone . Ceci suggère un mécanisme d'action possible du traitement de la rispéridone et un équilibrage du système immunitaire chez des sujets avec autisme dans cette étude très préliminaire .

PMID: 24828014

 

Abstract

Abstract Background: Atypical antipsychotics decrease irritability in autism. They also affect the cytokine network. Psychological stress, depression, and, possibly, autism spectrum disorder (ASD) are associated with the production of pro-inflammatory cytokines. We sought to determine if risperidone treatment led to changes in plasma cytokine levels. Methods: Forty-five subjects from an open-label study of risperidone treatment of children and adolescents with ASD, ages 4-18 years, had an analysis of 27 different cytokines at baseline and after 8 weeks of treatment using multiplex assays (Millipore) and read on the Luminex 100^™ platform. We examined changes in each of the cytokine levels in the entire group, and also compared changes in cytokines in responders versus nonresponders. Results: After 8 weeks of risperidone treatment, 2 of the 27 plasma cytokines showed statistically significant decreases in median levels: Eotaxin (p=0.0003) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) (p=0.0024). Six of the 48 subjects met two criteria for responders to risperidone, and the median values of interleukin (IL)-5 were significantly higher (p=0.005) in the overall responder group than in nonresponders. Conclusions: Two cytokines, eotaxin and MCP-1, which have previously been identified as abnormally elevated in children with autism, decreased during treatment with risperidone. This suggests a possible mechanism of action of risperidone treatment and a balancing of the immune system in affected subjects in this very preliminary study.

Use of solid-phase microextraction coupled to gas chromatography-mass spectrometry for determination of urinary volatile organic compounds in autistic children compared with healthy controls

Traduction partielle: G.M.

Anal Bioanal Chem. 2014 May 15. 

L'utilisation de micro-extraction en phase solide couplée à la chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse pour la détermination des composés organiques urinaires volatiles chez les enfants autistes par rapport aux témoins sans autisme

Cozzolino R¹, De Magistris L, Saggese P, Stocchero M, Martignetti A, Di Stasio M, Malorni A, Marotta R, Boscaino F, Malorni L.

 ¹Institute of Food Science, National Council of Research, via Roma 64, 83100, Avellino, Italy, rcozzolino@isa.cnr.it

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of neurodevelopmental disorders which have a severe life-long effect on behavior and social functioning, and which are associated with metabolic abnormalities. (Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) sont un groupe de troubles neurologiques du développement qui ont un effet sévère tout au long de la vie sur le comportement et le fonctionnement social, et qui sont associés à des anomalies métaboliques.)
Their diagnosis is on the basis of behavioral and developmental signs usually detected before three years of age, and there is no reliable biological marker. The objective of this study was to establish the volatile urinary metabolomic profiles of 24 autistic children and 21 healthy children (control group) to investigate volatile organic compounds (VOCs) as potential biomarkers for ASDs. 
Leur diagnostic se fait sur ​​la base de signes comportementaux et développementaux en général détectés avant l'âge de trois ans, et il n'existe aucun marqueur biologique fiable. L'objectif de cette étude était d'établir les profils urinaires volatiles métabolomiques (Note de traduction : étude de l'ensemble des métabolites (sucres, acides aminés, acides gras, etc.) présents dans une cellule) de 24 enfants autistes et 21 enfants sans autisme (groupe de contrôle) pour enquêter sur les composés organiques volatiles (COV) en tant que biomarqueurs potentiels pour les TSA.
Solid-phase microextraction (SPME) using DVB/CAR/PDMS sorbent coupled with gas chromatography-mass spectrometry was used to obtain the metabolomic information patterns. Urine samples were analyzed under both acid and alkaline pH, to profile a range of urinary components with different physicochemical properties. Multivariate statistics techniques were applied to bioanalytical data to visualize clusters of cases and to detect the VOCs able to differentiate autistic patients from healthy children. In particular, orthogonal projections to latent structures discriminant analysis (OPLS-DA) achieved very good separation between autistic and control groups under both acidic and alkaline pH, identifying discriminating metabolites.

Among these, 3-methyl-cyclopentanone, 3-methyl-butanal, 2-methyl-butanal, and hexane under acid conditions, and 2-methyl-pyrazine, 2,3-dimethyl-pyrazine, and isoxazolo under alkaline pH had statistically higher levels in urine samples from autistic children than from the control group. Further investigation with a higher number of patients should be performed to outline the metabolic origins of these variables, define a possible association with ASDs, and verify the usefulness of these variables for early-stage diagnosis.
Parmi ceux-ci (métabolites discriminants) , le 3-méthyl-cyclopentanone, la 3-méthyl-butanal, 2-méthyl-butanal, de l'hexane et dans des conditions acides, et 2-méthyl-pyrazine, 2,3-diméthyl-pyrazine, et isoxazolo sous pH alcalin ont atteints des niveaux statistiquement plus élevés dans des échantillons d'urine provenant d'enfants autistes que les échantillons du groupe témoin. 
Une enquête plus poussée avec un nombre plus élevé de patients doit être effectuée pour décrire les origines métaboliques de ces variables, définir une association possible avec le TSA, et vérifier l'utilité de ces variables pour le diagnostic à un stade précoce.
 

PMID: 24828982

Executive Functions and Adaptive Behaviour in Autism Spectrum Disorders with and without Intellectual Disability

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Psychiatry J. 2014;2014:941809. doi: 10.1155/2014/941809. Epub 2014 Jan 21.

Fonctions exécutives et comportement adaptatif dans les troubles du spectre autistique , avec et sans déficience intellectuelle

Panerai S¹, Tasca D¹, Ferri R¹, Genitori D'Arrigo V², Elia M¹.

¹IRCCS Oasi Maria SS., Via Conte Ruggero 73, 94018 Troina, Italy. 

²Studio di Psicologia e Pedagogia, Via Giacomo Leopardi 23, 95127 Catania, Italy.

 

Résumé

Les fonctions exécutives (FE ) dans les troubles du spectre autistique (TSA) ont été souvent étudiées , cependant les résultats semblent plutôt incompatibles . 
Le premier objectif de cette étude était de détecter quels composants FE sont communs dans le continuum des TSA ( de haut en bas qui fonctionne ASD) et d'identifier un profil de EF possible pour les personnes avec TSA . 
La planification , la flexibilité mentale , l'inhibition de la réponse , la reproductivité, et la FE écologique ont été étudiés .
Cette étude a été étendue non seulement au TSA avec haut niveau de fonctionnement cognitif, mais aussi au TSA présentant une déficience intellectuelle (DI) . 
Le deuxième objectif était de trouver les aspects des FE en corrélation avec les capacités d'adaptation du TSA. 
Un total de 61 enfants ont participé à l'étude ( 27 TSA avec et sans ID et 34 contrôles ) . Les résultats soulignent un profil général caractérisé par une altération de la flexibilité et une planification déficiente ; ces déficits sont associés à une diminution de la capacité d'adaptation , en particulier la socialisation , et un déplacement déficient dans des conditions écologiques .  
Ces fonctionnalités sont présentes dans tous les sous-groupes de TSA avec et sans ID ; pour cette raison , ils pourraient être assumés comme étant caractéristiques dans le TSA.

PMID: 24829905

 

Abstract

Executive functions (EF) in autism spectrum disorders (ASD) have been often investigated, although results seem to be rather inconsistent. The first aim of this study was to detect which EF components are common to the ASD continuum (from high- to low-functioning ASD) and identify a possible EF profile for ASD people. Planning, mental flexibility, inhibition of response, generativity, and ecologic EF were investigated. This study was extended not only to high-functioning ASD, but also to ASD with intellectual disability (ID). The second aim was to find EF aspects correlating with adaptive skills in ASD. A total of 61 children participated in the study (27 ASD with and without ID and 34 controls). Results highlight an executive profile characterised by impaired flexibility and deficient planning; these deficits are associated with decreased adaptive ability, particularly socialization, and a deficient shifting in ecologic conditions. These features are present in all ASD subgroups with and without ID; for this reason, they might be assumed as being specific features in ASD.

Mutation Screening of the Neurexin 1 Gene in Thai Patients with Intellectual Disability and Autism Spectrum Disorder

Traduction: G.M.

Genet Test Mol Biomarkers. 2014 May 15.

Dépistage de mutation du gène de la Neurexin 1 Gene chez les patients thaïlandais avec déficience intellectuelle et troubles du spectre autistique

Yangngam S¹, Plong-On O, Sripo T, Roongpraiwan R, Hansakunachai T, Wirojanan J, Sombuntham T, Ruangdaraganon N, Limprasert P.

1 Graduate Program in Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University , Hat Yai, Songkhla, Thailand .

Résumé

Objet

Neurexin 1 a deux principales protéines isoformes utilisant des promoteurs alternatifs , codant pour les gènes de l'alpha - neurexine 1 ( α - NRXN1 ) et de bêta- neurexine 1 ( β - NRXN1 ).
Cette étude vise à explorer la possibilité que des variantes du gène NRXN1 prédisposent à la déficience intellectuelle (DI) et aux troubles du spectre autistique (TSA ) .

Méthodes

Les régions codantes de 24 exons et les frontières exon-intron (source Wiki : Chez les organismes eucaryotes, les exons sont les fragments d’un ARN primaire qui se retrouvent dans l’ARN cytoplasmique après épissage, par opposition aux introns (fragments d’ARN primaire éliminés au cours de l’épissage)  du gène NRXN1 ont été étudiées chez 115 patients thaïlandais avec DI et TSA par séquençage direct de l'ADN .

Résultats

Neuf nouveaux variants du gène NRXN1 ont été identifiés . Quatre nouveaux variants ont été trouvées dans le gène β - NRXN1 , une variante de six GGC répète dans l'exon 1 , et de trois variantes de la 5 'UTR . Cinq nouveaux variants ont été identifiés dans le gène α - NRXN1 , quatre variantes introniques (Un segment d'un gène situé entre les exons qui est enlevée avant la traduction de l'ARN messager et ne fonctionnent pas dans le codage pour la synthèse des protéines) et une variante faux-sens dans l'exon 14 ( c.2713T > A ou p.F905I ) .

Conclusion

Le dépistage de la mutation du gène NRXN1 chez les patients avec TSA et DI peut être utile pour identifier les variants potentiels prédisposant à la DI et au TSA. Cependant, d'autres études utilisant l'analyse fonctionnelle des protéines des nouveaux variants sont nécessaires pour une conclusion plus catégorique.

PMID : 24832020

Abstract

Aim: Neurexin 1 has two major protein isoforms using alternative promoters, coding for the alpha-neurexin 1 (α-NRXN1) and beta-neurexin 1 (β-NRXN1) genes. This study is to explore the possibility that variants of the NRXN1 gene predispose to intellectual disability (ID) and autism spectrum disorder (ASD). Methods: The coding regions in 24 exons and exon-intron boundaries of the NRXN1 gene were investigated in 115 Thai patients with ID and ASD by direct DNA sequencing. Results: Nine novel variants of the NRXN1 gene were identified. Four novel variants were found in the β-NRXN1 gene, one variant of six GGC repeats in exon 1, and three variants at the 5'UTR. Five novel variants were identified in the α-NRXN1 gene, four intronic variants and one missense variant in exon 14 (c.2713T>A or p.F905I). Conclusion: Mutation screening of the NRXN1gene in patients with ID and ASD may be useful to identify potential variants predisposing to ID and ASD. However, further studies utilizing protein functional analysis of the novel variants are required for a more definite conclusion.

N-ethylmaleimide-sensitive factor interacts with the serotonin transporter and modulates its trafficking: implications for pathophysiology in autism

Traduction: G.M.

Mol Autism. 2014 May 10;5:33. doi: 10.1186/2040-2392-5-33. eCollection 2014.

Le facteur sensible N -éthylmaléimide  interagit avec le transporteur de la sérotonine et module son trafic : implications pour la physiopathologie de l'autisme

Iwata K¹, Matsuzaki H², Tachibana T³, Ohno K⁴, Yoshimura S³, Takamura H⁵, Yamada K⁵, Matsuzaki S⁶, Nakamura K⁷, Tsuchiya KJ⁸, Matsumoto K⁸, Tsujii M⁹, Sugiyama T¹⁰, Katayama T⁶, Mori N¹¹.

• ¹Research Center for Child Mental Development, University of Fukui, Fukui, Japan ; Department of Development of Functional Brain Activities, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Fukui, Japan.
• ²Research Center for Child Mental Development, University of Fukui, Fukui, Japan ; Department of Development of Functional Brain Activities, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Fukui, Japan ; Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ³Department of Bioengineering, Graduate School of Engineering, Osaka City University, Osaka, Japan.
• ⁴Department of Anatomy, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁵Department of Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Suita, Osaka, Japan ; Molecular Research Center for Children's Mental Development, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Suita, Osaka, Japan.
• ⁶Department of Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Suita, Osaka, Japan.
• ⁷Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁸Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁹Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan ; Faculty of Contemporary Sociology, Chukyo University, Toyota, Japan.
• ¹⁰Department of Child and Adolescent Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ¹¹Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan ; Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.

 CONTEXTE

Des variations dans la fonction du transporteur de sérotonine ( SERT ) ont été impliquées dans l'autisme . La fonction SERT est influencée par le nombre de molécules de transport présentes à la surface de la cellule , qui est régulé par divers mécanismes cellulaires, y compris les interactions avec d'autres protéines. Ainsi , nous avons cherché de nouvelles protéines de liaison SERT et cherché à savoir si l'expression d'une telle protéine a été affectée chez les sujets avec autisme .

MÉTHODES

De nouvelles protéines de liaison SERT ont été examinées par un système déroulant (pull-down) . Les altérations de la fonction SERT et de l'expression de la membrane sur le knockdown (Le knockdown de gène se rapporte à une technique expérimentale grâce à laquelle l'expression d'un ou plusieurs des gènes d'une organisation est réduite) de la nouvelle protéine de liaison SERT ont été étudiés dans des cellules HEK293-hSERT . L'interaction endogène de SERT avec la protéine a été évaluée dans des cerveaux de souris .Les altérations de l'expression des ARNm de SERT ( SLC6A4 ) et de la protéine de liaison SERT dans les cerveaux post- mortem et les lymphocytes de patients avec autisme ont été comparés à des contrôles non cliniques.

RÉSULTATS

Le facteur sensible N -éthylmaléimide ( NSF ) a été identifié comme une nouvelle protéine SERT de liaison.
NSF a été co-localisée avec le SERT dans la membrane plasmique , et le knockdown NSF conduit à une diminution de l'expression de SERT au niveau des membranes cellulaires et à la diminution de la fonction d'absorption SERT . 
NSF a été co-localisé de façon endogène avec SERT et interagit avec le SERT . Tandis que l'expression de SLC6A4 n'a pas changé de manière significative , l'expression de NSF a tendance à être réduite dans le cerveau post- mortem , et a été significativement réduite dans les lymphocytes de sujets autistes , qui sont corrélés avec la sévérité des symptômes cliniques .

CONCLUSIONS

Ces données montrent clairement que NSF interagit avec le SERT dans des conditions physiologiques et est nécessaire pour le trafic membranaire de SERT et pour la fonction d'absorption . Un rôle possible pour la NSF dans la physiopathologie de l'autisme grâce à la modulation de trafic de SERT , est suggéré .

 PMID: 24834316

Abstract

BACKGROUND:

Changes in serotonin transporter (SERT) function have been implicated in autism. SERT function is influenced by the number of transporter molecules present at the cell surface, which is regulated by various cellular mechanisms including interactions with other proteins. Thus, we searched for novel SERT-binding proteins and investigated whether the expression of one such protein was affected in subjects with autism.

METHODS:

Novel SERT-binding proteins were examined by a pull-down system. Alterations of SERT function and membrane expression upon knockdown of the novel SERT-binding protein were studied in HEK293-hSERT cells. Endogenous interaction of SERT with the protein was evaluated in mouse brains. Alterations in the mRNA expression of SERT (SLC6A4) and the SERT-binding protein in the post-mortem brains and the lymphocytes of autism patients were compared to nonclinical controls.

RESULTS:

N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF) was identified as a novel SERT-binding protein. NSF was co-localized with SERT at the plasma membrane, and NSF knockdown resulted in decreased SERT expression at the cell membranes and decreased SERT uptake function. NSF was endogenously co-localized with SERT and interacted with SERT. While SLC6A4 expression was not significantly changed, NSF expression tended to be reduced in post-mortem brains, and was significantly reduced in lymphocytes of autistic subjects, which correlated with the severity of the clinical symptoms.

CONCLUSIONS:

These data clearly show that NSF interacts with SERT under physiological conditions and is required for SERT membrane trafficking and uptake function. A possible role for NSF in the pathophysiology of autism through modulation of SERT trafficking, is suggested.