Les gènes circadiens sont très polymorphes chez les patients avec un diagnostic de troubles du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.

Brain Dev. 2015 May 6. pii: S0387-7604(15)00075-3. doi: 10.1016/j.braindev.2015.04.006. [Epub ahead of print]

Circadian-relevant genes are highly polymorphic in autism spectrum disorder patients

Yang Z¹, Matsumoto A¹, Nakayama K², Jimbo EF¹, Kojima K¹, Nagata KI³, Iwamoto S², Yamagata T⁴.

Author information

• ¹Department of Pediatrics, Jichi Medical University, Shimotsuke, Tochigi, Japan.
• ²Division of Human Genetics, Center for Molecular Medicine, Jichi Medical University, Shimotsuke, Tochigi, Japan.
• ³Department of Molecular Neurobiology, Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, Kasugai, Aichi, Japan.
• ⁴Department of Pediatrics, Jichi Medical University, Shimotsuke, Tochigi, Japan. Electronic address: takanori@jichi.ac.jp

Abstract

BACKGROUND:

The genetic background of autism spectrum disorder (ASD) is considered a multi-genetic disorder with high heritability. Autistic children present with a higher prevalence of sleep disorders than has been observed in children with normal development. Some circadian-relevant genes have been associated with ASD (e.g., PER1, PER2, NPAS2, MTNR1A, and MTNR1B).

La base génétique des troubles du spectre de l'autisme (TSA) est considérée comme un trouble multi-génétique avec une forte héritabilité. Les enfants autistes présentent avec une prévalence plus élevée des troubles du sommeil que ce qui a été observé chez les enfants ayant un développement typique. Certains gènes circadiens pertinents ont été associés au TSA (par exemple, PER1, PER2, NPAS2, MTNR1A et MTNR1B).

METHODS:

We analyzed 28 ASD patients (14 with sleep disorders and 14 without) and 23 control subjects of Japanese descent. The coding regions of 18 canonical clock genes and clock-controlled genes were sequenced. Detected mutations were verified by direct sequencing analysis, and additional control individuals were screened.

Nous avons analysé 28 patients avec TSa (14 avec des troubles du sommeil et 14 sans) et 23 sujets témoins d'origine japonaise. Les régions codantes de 18 gènes de l'horloge canoniques et des horloges contrôlées par les gènes ont été séquencés. Les mutations détectées ont été vérifiés par analyse de séquence directe, et des personnes contrôles supplémentaires ont été analysées.

RESULTS:

Thirty-six base changes with amino acid changes were detected in 11 genes. Six missense changes were detected only in individuals with ASD with sleep disturbance: p.F498S in TIMELESS, p.S20R in NR1D1, p.R493C in PER3, p.H542R in CLOCK, p.L473S in ARNTL2, and p.A325V in MTNR1B. Six missense changes were detected only in individuals with ASD without sleep disturbance: p.S1241N in PER1, p.A325T in TIMELESS, p.S13T in ARNTL, p.G24E in MTNR1B, p.G24E in PER2, and p.T1177A in PER3. The p.R493C mutation in PER3 was detected in both groups. One missense change, p.P932L in PER2, was detected only in the control group. Mutations in NR1D1, CLOCK, and ARNTL2 were detected only in individuals with ASD with sleep disorder. The prevalence of the mutations detected only single time differed significantly among all ASD patients and controls (p=0.003). Two kinds of mutations detected only in individuals with ASD with sleep disorder, p.F498S in TIMELESS and p.R366Q in PER3, were considered to affect gene function by three different methods: PolyPhen-2, scale-invariant feature transform (SIFT) prediction, and Mutation Taster (www.mutationtaster.org). The mutations p.S20R in NR1D1, p.H542R in CLOCK, p.L473S in ARNTL2, p.A325T in TIMELESS, p.S13T in ARNTL, and p.G24E in PER2 were diagnosed to negatively affect gene function by more than one of these methods.

Trente-six modifications de base avec des modifications d'acides aminés ont été détectées dans 11 gènes.

Six changements faux-sens ont été détectés seulement chez les personnes avec TSA et des troubles du sommeil: p.F498S dans TIMELESS, p.S20R dans NR1D1, p.R493C dans PER3, p.H542R HORLOGE, p.L473S dans ARNTL2 et p.A325V dans MTNR1B .

Six changements faux-sens ont été détectés seulement chez les personnes avec TSA sans perturbation du sommeil: p.S1241N dans PER1, p.A325T dans TIMELESS, p.S13T dans ARNTL, p.G24E dans MTNR1B, p.G24E dans PER2 et p.T1177A dans PER3 .

La mutation dans p.R493C PER3 a été détectée dans les deux groupes. Un changement de faux-sens, p.P932L dans PER2, n'a été détectée que dans le groupe témoin. Des mutations dans NR1D1, CLOCK et ARNTL2 ont été détectées seulement chez les personnes avec TSA et un trouble du sommeil.

La prévalence des mutations détectées une seulement une unique fois diffère significativement chez tous les patients avec TSA et les contrôles (p = 0,003). Deux types de mutations détectées uniquement chez les avec TSA et avec trouble du sommeil, p.F498S dans TIMELESS et p.R366Q dans PER3, ont été considérées comme pouvant affecter la fonction des gènes par trois méthodes différentes: PolyPhen-2, transformation de l'échelle des caractéristiques de l'échelle des invariants(EIPD) prédiction et Mutation Taster (www.mutationtaster.org).

Les mutations p.S20R dans NR1D1, p.H542R HORLOGE, p.L473S dans ARNTL2, p.A325T dans TIMELESS, p.S13T dans ARNTL et p.G24E dans PER2 ont été diagnostiquées comme affectant négativement la fonction des gènes par plus d'une de ces méthodes.

CONCLUSION:

Mutations in circadian-relevant genes affecting gene function are more frequent in patients with ASD than in controls. Circadian-relevant genes may be involved in the psychopathology of ASD.

Des mutations dans les gènes circadiens affectant la fonction du gène sont plus fréquentes chez les patients avec TSA que chez les témoins. Les gènes circadiens peuvent être impliqués dans la psychopathologie de TSA.

Copyright © 2015 The Japanese Society of Child Neurology. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID:  25957987