Autism, authenticated

Traduction: J.V.

Autisme, authentifié

Hannah Waters
Publié en ligne - 02 Novembre 2011 - Dossier de Nature sur l'autisme

L’élan de la recherche sur la génétique de l'autisme a donné aux scientifiques un aperçu sur la base de ce trouble. Maintenant, certaines entreprises visent à capitaliser sur ces résultats en développant des analyses d'ADN qui pourraient un jour fournir un diagnostic à la naissance. Hannah Waters examine les tests génétiques et explore ce que les parents-et leurs enfants autistes – ont à y gagner.
Au printemps dernier, Christian Schaaf a reculé et a regardé jouer Lily, sept ans, dans son bureau au Collège de médecine Baylor à Houston. Elle ressemblait à n'importe quelle autre fille de son âge, se souvient-il, mais elle ne cherchait pas d'interaction ou même un contact visuel de la façon dont un enfant le ferait normalement. Au lieu de cela, elle communiquait avec un coin de la pièce, sautillant excitée et battant des bras, comme si cet endroit tenait un cadeau trop grand à apporter. Sans regarder dans le dossier devant lui, Schaaf savait ce dont était affligée Lily. «J'ai vu assez d'enfants pour que lorsque j’en vois un avec autisme, j'ai une forte suspicion de cela", dit-il.

Lily (pas son vrai nom) et sa mère ne venaient pas au cabinet de Schaaf ce jour-là pour un diagnostic ; un psychiatre avait déjà détecté l'autisme après son quatrième anniversaire. Ils venaient voir Schaaf, un généticien clinique, pour chercher dans son génome en utilisant une biopuce chromosomique. La technologie peut trouver des duplications ou des délétions de petits segments d'ADN, appelés variabilités du nombre de copies d'un gène (CNV), d'identifier l'aberration génétique qui pourrait avoir causé le désordre. Les parents de Lily espéraient qu'un diagnostic génétique aiderait à mieux comprendre et traiter sa forme spécifique d'autisme et, finalement, à l'aider à obtenir les services dont elle a besoin pour avoir les meilleures chances d'indépendance à l’âge adulte.

Ces tests génétiques d'autisme ne sont devenues disponibles qu’au cours des dernières années. Mais, en raison de la forte demande, les tests d'autisme se sont élargis des centres de recherche vers des entreprises privées. Aux États-Unis, six compagnies offrent maintenant des tests développés par le laboratoire aux médecins qui ciblent spécifiquement les troubles du développement, à la recherche du génome pour soit des CNV irréguliers ou des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) qui pourraient expliquer les symptômes. Et ces tests ne sont pas bon marché: une puce à ADN coûte, en moyenne, 1500 $, et ce sans le tralala, comme les visites au médecin et le séquençage de gènes supplémentaires. Bien que les tests eux-mêmes ne sont pas à visée thérapeutique, ils représentent la pointe la plus fine d'une compréhension génétique plus profonde de l'autisme qui pourrait mener à des thérapies ciblées - un marché que l’éditeur de recherches basé au Royaume-Uni, Global Data, s’attend à dépasser 5 milliards de dollars aux Etats-Unis en 2018, selon un article d’octobre.

Les tests développés en laboratoire d'autisme par des entreprises privées: Tableau 1
Tableau complet http://www.nature.com/nm/journal/v17/n1 ... 36_T1.html

Pour la plupart, le diagnostic de l'autisme reste le domaine des psychiatres, qui le font sur la base d'une gamme de symptômes, incluant un retard de langage, des comportements répétitifs et le retrait social. Ces anomalies restent difficiles à détecter jusqu'à ce qu'un enfant ait environ quatre ans ou soit plus âgé, ce qui est regrettable, car en recevant une thérapie à partir de deux ans, cela peut améliorer les résultats pour les jeunes ayant une déficience intellectuelle. «Plus tôt est le diagnostic, plus tôt vous pourrez commencer un certain type de thérapie d’intervention», explique Stephen Scherer, directeur du Centre for Applied Genomics à l'Hôpital Enfants Malades de Toronto.
Le Graal du diagnostic est un test moléculaire qui permettait de repérer les troubles à la naissance pour accrocher les enfants dans des thérapies d'emblée. Jusqu’à il y a quelques décennies, cette suggestion aurait semblé ridicule. Depuis les années 1950 jusqu'aux années 1970, les médecins pensaient que l'autisme résultait de mauvaises pratiques parentales et du conditionnement social par des «mères frigidaires», tels qu’étaient appelés les parents supposés être froid avec leurs enfants. "Maintenant, il y a eu un changement de paradigme», explique Schaaf. "Nous pensons que 80-90% des causes de l'autisme sont vraiment d’ordre génétique. »

Mais mettre le doigt sur la cause génétique de l'autisme a été difficile. Les mutations connues comprennent moins de 20% de tous les cas de troubles du spectre autistique (TSA), un diagnostic qui englobe de nombreux handicaps qui ont superficiellement la même apparence mais qui ont une multitude de causes différentes.

Lorsque Scherer commença à développer son programme de recherche dans la fin des années 1990, il a remarqué plusieurs patients atteints d'autisme avec des anomalies génétiques apparemment uniques -«anomalies chromosomiques, points de rupture dans les gènes et des choses» -, ce qui l’a incité à faire plus en profondeur le dépistage génétique. Afin de mieux scruter les mutations, il y a une décennie, il a commencé l’exploitation des puces à ADN sur des échantillons de sang prélevés sur des enfants atteints d'autisme, sondant l'ADN pour des variants communs et rares. Plutôt que de voir les modèles de balayage, il a trouvé un certain nombre de CNV, chacune liée à un ou deux cas d'autisme.

La puce à ADN de Lily a révélé l'un de ces variants rares: une délétion dans la région 16p11.2 sur le bras court du chromosome 16 trouvée chez moins de 1% des individus atteints de TSA. Mais cette mutation seule n'est pas le dernier mot sur un diagnostic d’autisme. Certaines personnes atteintes de la suppression ou duplication 16p11.2 n’ont pas ou peu de symptômes autistiques. Et de nombreux variants rares associés à l'autisme présentent des symptômes de schizophrénie, d'épilepsie ou de troubles bipolaires plutôt, dit Peter Szatmari, vice-président de recherche en psychiatrie et en neurosciences comportementales à l'Université McMaster à Hamilton, en Ontario. «Il y a un degré de complexité qu'aucun d'entre nous n’imaginait quand nous sommes tombés dedans cet 10, 15, il y a 20 ans», dit-il.

Un large éventail de possibilités
Une puce ADN pour les CNV a mis en évidence le fondement génétique probable de l'autisme de Lily, mais peu de patients sont si chanceux. Malgré de vastes collectes de données et le dépistage génomique, ces puces ne peuvent identifier une anomalie génétique associée que dans 8-25% des cas connus cliniques d'autisme, selon ce que vous demandez. "Nous espérions lorsque la puce est venue que nous trouverions peut-être quelque chose chez 50% des enfants testés», explique Judith Miles, une généticienne médicale à l'Université de l'Hôpital pour enfants du Missouri à Columbia. «Mais nous avons tout de même 75% des enfants qui ont encore une cause inconnue."
Malgré le rendement relativement faible du diagnostic, les puces à ADN pour CNV sont le test génétique de l'autisme recommandée par l'American Society of Human Genetics et le Consortium Autisme basé à Boston (Am. J. Hum Genet 86, 749-764, 2010..; Pediatrics 125, e727-E735, 2010). Ainsi, le véritable défi présenté aux laboratoires est de construire la meilleure puce. Une puce permet d’explorer des dizaines de milliers de CNV à un moment, donc la première étape est la sélection minutieuse des régions à examiner.
Les puces à la disposition des médecins à ce jour sont mises au point par des tests en laboratoire, qui sont gérés par des établissements certifiés dans les entreprises privées ou des centres de recherche qui analysent des échantillons de sang présentés par des médecins provenant de patients. L'administration américaine Food and Drug n'exige pas actuellement d’agréer les tests de laboratoire, puisque les entreprises n'ont pas à les vendre directement aux consommateurs. Les laboratoires de recherche dans les hôpitaux ont conçu leurs propres puces ADN basées sur les variantes associées à l'autisme récemment publiées dans la littérature, mais obtenir un rendez-vous dans l'un de ces grands centres peut prendre plus d'un an. Certaines entreprises privées qui ont déjà proposé le dépistage génétique profitent de cette demande et ont refondu des puces ADN spécifiquement pour l'autisme et les ont rendus disponibles aux médecins. GeneDx, une société de diagnostic génétique pour les maladies rares basée à Gaithersburg, Maryland, a proposé AutismDx depuis 2008, qui regroupe ses puces standard avec le séquençage de variantes spécifiques à des symptômes tels que les gènes associés à la macrocéphalie MECP2, PTEN et CDKL5. La puce coûte à elle seule plus de 1500 $, et le séquençage supplémentaire ajoute 500 $ à $ 5,800 sur la facture en fonction du gène.

En attendant, Signature Genomics, basé à Spokane, Washington, a été l'un des premiers à retirer les gènes spécifiques de l'autisme à partir des articles publiés pour ses puces, proposé d'abord en 2004. Les puces à ADN visent désormais plus de 150 régions génétiques liées à l'autisme et les coûts sont de 1650 $. Et, au début de 2011, Lineagen, basé en Utah, à Salt Lake City, a lancé FirstStepDx, une puce à 4300 $ condtionnée avec le séquençage du gène FMR1, la cause du syndrome de l'X fragile.

Population Diagnostics, basé à Long Island, New York, est en train de lancer un filet encore plus large pour comprendre les variations génétiques humaines. Avant de finaliser sa puce pour tester des variants rares spécifiques de l'autisme, leurs chercheurs ont réalisé des puces sur des personnes normales pour obtenir une acception de la diversité génétique humaine normale. «Une fois que vous avez une vraie compréhension des personnes apparemment en bonne santé, vous pouvez alors aller à une cohorte maladies comme nous l'avons fait avec l'autisme et faire une comparaison très sûre", affirme le président et co-fondateur Jim Chinitz. Il a fondé la compagnie en 2006 et, même après cinq ans de développement, ne voudrait pas spéculer sur une date de sortie, mais il a noté qu'il « espére que nous atteindrons des étapes au sein des prochains 9-12 mois." Toutefois, il concède que, lorsque la puce est réalisée, il prévoit de la commercialiser comme un diagnostic pour nouveau-né.

Un test génétique qui pourrait poser un diagnostic précis d'autisme à la naissance serait vraiment nouveau. Aucune des puces actuellement en usage aux États-Unis n’est effectivement commercialisée pour le public comme outil de diagnostic. Ces laboratoires ne se réfèrent qu’à des médecins, comme Schaaf, qui prescrivent rarement l'essai, sauf pour un enfant qui a déjà un diagnostic psychiatrique d'autisme.

Le prix exorbitant pour le dépistage génétique est une source de résistance chez les médecins. La couverture d'assurance maladie varie, et, globalement, les compagnies d'assurance n'ont généralement pas encore adopté les tests génétiques, et encore moins pour l'autisme. «Les compagnies d'assurance ne veulent pas payer pour les puces, et il n'y a aucune justification», explique Miles. Pour Antonio Hardan, un psychiatre et neurobiologiste à l'Université de Stanford School of Medicine en Californie, le prix élevé l'empêche d'ordonner les tests. «Si le test est simple, facilement disponible et bon marché, sans doute je le ferais», dit-il. Mais il sait que toutes les familles ne peuvent se permettre de lâcher les milliers de dollars pour confirmer un diagnostic sans même la perspective de bénéficier d'une thérapeutique spécifique à la mutation. «Quand vous jouez sur le facteur de la peur, les parents peuvent payer», Hardan dit, "mais vous devez avoir une utilité pour cela."

Actuellement, cependant, l'avantage de connaître la base génétique - surtout si elle ne peut être déterminée qu'après un diagnostic psychiatrique - n'est pas cliniquement bien fondée. Les parents de Lily, connaissant son anomalie génétique, peuvent trouver d'autres parents qui élèvent des enfants avec la délétion 16p11.2 pour recevoir des conseils sur ce que son développement pourra être et de quels services elle aura besoin. Les chercheurs espèrent que, finalement, il peut y avoir des médicaments ou des thérapies comportementales développés pour traiter les types génétiques distincts de l'autisme. Mais ils ne sont pas encore disponibles, et de nombreux experts mettent en garde contre une survente des avantages des puces, qui coûtent quelques milliers de dollars chaque.

«L’avertissement au sujet de ces tests devrait être que, en raison de l'état des connaissances à ce point, ils fournissent une valeur limitée pour la plupart des familles», explique Andy Shih, vice-président de recherche scientifique à Autism Speaks. organisation de défense et de collecte de fonds basée à New York.

C’est tout dans la famille

La plupart des experts conviennent que le plus grand bénéfice applicable actuellement des tests génétiques est la planification familiale. La plupart du temps, les mutations associées à l'autisme sont formées « de novo » dans la personne autiste. Mais si la variante est héritée d'un parent, frères et sœurs à venir sont à risque accru: une étude récente a révélé que 18% des enfants ayant un frère atteint de TSA a également eu le désordre (Pediatrics doi: 10.1542/peds.2010-2825, 2011) . «En particulier, s'il y a un enfant plus âgé avec le désordre, vous pourriez faire des tests génétiques à la naissance», explique Szatmari. «Et vous pourriez suivre ce jeune enfant de plus près, surtout si cet enfant a une variante significative».

Une entreprise est en train de compter sur cette ré-apparition dans la fratrie. En 2010, la société française de biotechnologie IntegraGen, qui offre actuellement des services de séquençage aux chercheurs, a ouvert un bureau à Cambridge, Massachusetts - dédié au développement d'un test d'évaluation de risque génétique destiné aux enfants dont le frère – ou sœur - plus âgé est autiste. Leur approche va à l'encontre: au lieu d’utiliser les puces pour le dépistage de CNV rares, ils identifient les SNPs - polymorphismes nucléotidiques partagés par les personnes atteintes d'autisme afin d'évaluer la susceptibilité de la maladie. «L'idée des SNP pour prédire un risque n'est pas nouvelle, mais elle est nouvelle pour l'autisme», explique le vice-président des opérations auxEtats-Unis Larry Yost. "Si vous parlez aux gens qui sont impliqués [SNP et CNV], il y a un rôle potentiel pour les deux."

Les chercheurs d'IntegraGen ont actuellement identifié 31 SNP, divisés en deux tests séparés pour garçons et filles, qui augmentent le risque d'autisme dans une fratrie, et le 19 Septembre, ils ont présenté leurs résultats lors de la Societé pour la pédiatrie développementale et comportementale à San Antonio, Texas. Dans un criblage rétrospectif des génomes autistes et non-autistes d’une base de données, la moitié des hommes et un peu moins de 25% des femmes que leur test a diagnostiqué ont, en fait, le trouble. Une fois qu'ils auront finalisé le panel de gènes, IntegraGen prévoit de mettre le test à la disposition des médecins américains au début de 2012. Et pour continuer à valider le test, les chercheurs envisagent d'effectuer plus d'études cliniques prospectives chez des nourrissons qui présentent des signes précoces de l'autisme à un âge avant qu'un diagnostic psychiatrique soit possible.

Avec n’importe lequel de ces tests, il y aura toujours des diagnostics erronés: certains enfants seront positifs pour des variations génétiques associées à l'autisme et ne développeront pas de TSA, et certains seront négatifs en raison des limites de la science. «Même à la fin, les séquences du génome complet de 10 000 diagnostics autistes ne seront toujours pas en mesure de prédire définitivement quel sera ou ne sera pas le résultat clinique détaillé ", dit Scherer. Pour cette raison, les experts insistent sur le rôle nécessaire des généticiens cliniques, comme Schaaf, pour aider à interpréter les données et établir clairement que les gènes ne sont pas l'alpha et l'oméga. Et les entreprises le comprennent: à la fois IntegraGen et Lineagen ont des généticiens cliniques dans leur personnel pour aider les clients, et les chercheurs, à mieux comprendre comment remettre les données dans leur contexte.

Leur rôle est particulièrement crucial car les résultats peuvent avoir des implications au-delà des enfants testés. Après que le test de Lily a identifié un variant génétique, Schaaf a effectué des puces sur ses parents afin d'évaluer si leurs futurs enfants pourraient avoir le trouble. Il rassembla toute la famille de Lily dans son bureau pour divulguer les résultats: le père de Lily a également la délétion 16p11.2, bien qu'il n’ait pas d'autisme. Les mots avaient à peine quitté la bouche de Schaaf quand la grand-mère paternelle de Lily a éclaté en sanglots. Il y avait toujours quelque chose d'anormal à son sujet, a-t-elle dit à Schaaf, et les gens dans leur petite ville le lui reprochait. "Elle a dit que c'était un tel soulagement pour elle d'entendre que ce n'est rien qu'elle ait vraiment fait avec lui», se souvient-il.

Pour de nombreux parents, c'est la valeur réelle de l'épreuve: ils veulent juste savoir pourquoi. Il y a beaucoup de théories qui circulent sur la cause de l'autisme, et l'idée des mères-frigidaires s’agrippe dans beaucoup d'esprits. "Les tests peuvent aider à faciliter l'information pour les familles de savoir pourquoi l'autisme est arrivé chez l'enfant, de sorte qu'ils comprennent qu'ils peuvent n’avoir rien fait de mal", dit Scherer. Cette réponse évacue leur culpabilité - et ils s’informent en définitive pour investir dans les années de thérapies vastes (et coûteuses) pour aider leur enfant.

«Cela change la façon dont les parents se comportent avec la condition de leur enfant», explique Shih. «Pour beaucoup de parents, ce n'est pas seulement une clarification, cela leur donne des moyens."

The conundrums of understanding genetic risks for autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Les énigmes de la compréhension des risques génétiques dans les troubles du spectre autistique.
Etat MW, P. Levitt

Source
Programme en neurogénétique, Départements de psychiatrie de l'enfant, la psychiatrie et de génétique, Université de Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, États-Unis.

Résumé

Les avancées récentes dans la génétique des troubles du spectre autistique (TSA) offrent de nouvelles informations précieuses sur les mécanismes moléculaires et cellulaires de la pathologie. Dans le même temps, les données émergentes défient de longue date les conventions de diagnostic et la notion de spécificité phénotypique.

Cette revue aborde les questions particulières qui participent à la découverte du gène en neuropsychiatrique et troubles neurologiques du développement et OPAS en particulier

Cette revue qui aborde les questions particulières qui vont de pair avec la découverte de gènes en neuropsychiatrie, dans les troubles du développement neurologique et dans les TSA en particulier:
- récapitule les résultats récents en génétique humaine qui conduisent largement à la réévaluation de la sagesse populaire concernant l'architecture allélomorphe des conditions psychiatriques communes des troubles psychiatriques, les revues de découvertes sélectionnées dans les TSA et leur pertinence pour les modèles de pathologie,
- souligne les enjeux conceptuels et pratiques soulevés par l'observation d'une convergence des risques génétiques des TSA distincts avec des troubles psychiatriques, et
- considère l'interaction importante des études de la neurobiologie et la génétique en clarifiant et en étendant notre compréhension aux syndromes du handicap social .

Quantifying and modeling birth order effects in autism

Traduction: G.M.

Quantifier et modéliser les effets de l'ordre de naissance dans l'autisme.
Turner T, Pihur V, A. Chakravarti

Source
Centre de génomique des maladies complexes, McKusick-Nathans Institute de médecine génétique, Université Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Etats-Unis d'Amérique.

Résumé
L'autisme est un trouble génétique complexe avec des étiologies multiples dont les bases génétiques moléculaires ne sont pas entièrement comprises. Bien qu'un certain nombre de mutations rares et anomalies de dosage soient spécifiques à l'autisme, ils n'expliquent pas plus de 10% des cas. L'héritabilité élevée de l'autisme et la faible récurrence des risques suggère une
hérédité multifactorielle de nombreux locus mais d'autres facteurs qui interviennent également pour moduler les risques.
Dans cette étude, nous examinons l'effet du rang de naissance sur le risque de'autisme qui n'est pas prévu dans les modèles.
Nous avons analysé les données provenant de trois collections familiales publiques sur l'autisme aux Etats-Unis pour les effets potentiels sur l'ordre de naissance et a étudié les propriétés statistiques des trois tests afin de démontrer que la potentiel suffisant pour détecter ces effets existe.
Nous avons détecté des modèles d'effets ordre de naissance , statistiquement significatifs, mais variables, dans ces collections. Dans les familles multiplex, nous identifions effets en forme de V ou les naissances moyennes sont à haut risque; Les familles simplex, nous montrent des effets linéaires où le risque augmente avec chaque nouvelle naissance.
Par ailleurs, l'effet du rang de naissance dépend du sexe dans le cadre des familles simplex.
On ne sait pas si ces tendances résultent de biais d'évaluation ou s'ils découlent de facteurs biologiques.

Néanmoins, une enquête plus approfondie des risques en fonction de l'âge parental donne des profils similaires à ceux observés et pourrait expliquer potentiellement une partie de l'augmentation du risque.
Une recherche des gènes considérant ces modèles est susceptible d'augmenter la puissance statistique et de découvrir des étiologies moléculaires originales.

Elevated Transcription Factor Specificity Protein 1 in Autistic Brains Alters the Expression of Autism Candidate Genes

Traduction: G.M.

Le facteur de transcription élevé spécifique au protéine 1 dans le cerveau des personnes autistes modifie l'expression des gènes candidats de l'autisme.
Thanseem I, Anitha A, Nakamura K, S Suda, Iwata K, H Matsuzaki, Ohtsubo M, Ueki T, T Katayama, Iwata Y, Suzuki K, S Minoshima, Mori N.

Source
Département de psychiatrie et de neurologie, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, au Japon.

CONTEXTE
De profonds changements dans l'expression du gène peuvent résulter d'anomalies dans les concentrations des facteurs de transcription spécifiques de séquence, comme une protéine spécificité (SP1). La protéine Spécifique 1 des sites de liaison a été signalée dans les régions promotrices de plusieurs gènes impliqués dans l'autisme. Nous émettons l'hypothèse que le dysfonctionnement de Sp1 pourrait affecter l'expression de plusieurs gènes candidats de l'autisme, contribuant à l'hétérogénéité de l'autisme.

MÉTHODES
Nous avons évalué tous les changements de l'expression de Sp1 et de celui des gènes candidats de l'autisme dans le cerveau post mortem (Gyrus Cingulaire Antérieur [ACG], cortex moteur, et thalamus) des patients avec autisme (n = 8) et comparé avec les sujets témoins sans autisme (n = 13) . Des changements de l'expression des gènes candidat sur l'inhibition obligatoire de Sp1/DNA avec le mithramycin et le Sp1 inhibés par RNAi ont été étudiés dans les cellules neuronales de SK-N-SH (Variété de cellule humaine de neuroblastome).

RÉSULTATS
Nous avons observé une expression élevée de Sp1 dans l'ACG de patients autistes (p = 0,010). Nous avons également observé une expression altérée de plusieurs gènes candidats de l'autisme. GABRB3, RELN et TR2A a montré une expression réduite, tandis que CD38, ITGB3, MAOA, MECP2, OXTR et PTEN a montré une expression élevée de l'autisme. Dans les cellules SK-N-SH , OXTR, PTEN, et RELN a montré une expression réduite sur l'inhibition de la liaison Sp1/ADN et l'extinction de l'expression des Sp1.
Le nombre d'intégrité de l'ARN n'était disponible pour aucun des échantillons.

CONCLUSIONS
Le facteur de transcription Sp1 est dysfonctionnel dans les ACG du cerveau autiste. Par conséquent, l'expression de gènes candidats potentiels de l'autisme régulé par Sp1, surtout OXTR et PTEN, pourrait être affectée. Les voies diverses médiée par les gènes SP1 réglementé, ainsi que les signaux intracellulaires de l'environnement et la réglementation relatives du SP1, pourraient expliquer les phénotypes complexes associés à l'autisme.

A novel approach of homozygous haplotype sharing identifies candidate genes in autism spectrum disorder

Traduction: G.M.

Une nouvelle approche du partage de l'haplotype homozygote identifie des gènes candidats dans les troubles du spectre autistique.

(Note de traduction : Un haplotype correspond à l'ensemble des gènes situés sur un même chromosome et dont les différentes versions d'un même gène s'agrègent ensemble lors de la meiose.)

Casey JP, Magalhaes T, Conroy JM, Regan R, Shah N, Anney R, Shields DC, Abrahams BS, Almeida J, Bacchelli E, Bailey AJ, Baird G, Battaglia A, Berney T, Bolshakova N, Bolton PF, Bourgeron T, Brennan S, Cali P, Correia C, Corsello C, Coutanche M, Dawson G, de Jonge M, Delorme R, Duketis E, Duque F, Estes A, Farrar P, Fernandez BA, Folstein SE, Foley S, Fombonne E, Freitag CM, Gilbert J, Gillberg C, Glessner JT, Green J, Guter SJ, Hakonarson H, Holt R, Hughes G, Hus V, Igliozzi R, Kim C, Klauck SM, Kolevzon A, Lamb JA, Leboyer M, Le Couteur A, Leventhal BL, Lord C, Lund SC, Maestrini E, Mantoulan C, Marshall CR, McConachie H, McDougle CJ, McGrath J, McMahon WM, Merikangas A, Miller J, Minopoli F, Mirza GK, Munson J, Nelson SF, Nygren G, Oliveira G, Pagnamenta AT, Papanikolaou K, Parr JR, Parrini B, Pickles A, Pinto D, Piven J, Posey DJ, Poustka A, Poustka F, Ragoussis J, Roge B, Rutter ML, Sequeira AF, Soorya L, Sousa I, Sykes N, Stoppioni V, Tancredi R, Tauber M, Thompson AP, Thomson S, Tsiantis J, Van Engeland H, Vincent JB, Volkmar F, Vorstman JA, Wallace S, Wang K, Wassink TH, White K, Wing K, Wittemeyer K, Yaspan BL, Zwaigenbaum L, Betancur C, Buxbaum JD, Cantor RM, Cook EH, Coon H, Cuccaro ML, Geschwind DH, Haines JL, Hallmayer J, Monaco AP, Nurnberger JI Jr, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Scherer SW, Sutcliffe JS, Szatmari P, Vieland VJ, Wijsman EM, Green A, Gill M, Gallagher L, Vicente A, Ennis S.

Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble hautement héréditaire d'étiologie complexe et hétérogène. Il est principalement caractérisé par une capacité cognitive altérée, y compris des troubles du langage et des compétences de communication et des déficits fondamentaux dans la réciprocité sociale. Malgré quelques succès notables en matière de génétique neuropsychiatrique, dans l'ensemble, l'héritabilité élevée de TSA (~ 90%) reste mal expliquée par des commune variantes de risques génétiques communs. Cependant, des études récentes suggèrent que les rares variations génomiques , dans la variation du nombre de copies en particulier, peuvent représenter une proportion importante de la base génétique des TSA.
Nous présentons une analyse à grande échelle pour identifier les gènes candidats qui peuvent contenir des variations récessive basse fréquence qui contribuent à TSA, tout en tenant compte de la contribution potentielle des différences de population à l'hétérogénéité génétique de la TSA.
Notre stratégie, homozygote haplotype (HH) cartographie, a pour objectif de détecter les segments de la structure des haplotypes homozygotes identiques qui sont partagés à une fréquence supérieure chez les patients atteints de TSA par rapport aux contrôles parentaux.
L'analyse a été réalisée sur 1402 trios génotypés de l'Autism Genome Project pour 1 million de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP). Nous avons identifié 25 gènes connus et 1 218 nouveaux candidats pour le TSA dans l'analyse des découvertes dont CADM2, ABHD14A, CHRFAM7A, GRIK2, GRM3, récepteurs EphA3, FGF10, KCND2, PDZK1, IMMP2L et FOXP2. Par ailleurs, 10 des gènes précédemment rapportés au TSA et 300 candidats nouveaux identifiés dans l'analyse de la découverte ont été reproduits dans un échantillon indépendant de 1182 trios.
Nos résultats démontrent que les régions de HH sont considérablement enrichies pour des gènes candidats précédemment rapporté au TSA et l'association observée est indépendante de la taille du gène (odds ratio 2,10).
Nos résultats soulignent l'applicabilité de la cartographie HH dans les troubles complexes tels que les TSA et offrent une approche alternative à l'analyse des données d'associations pangénomiques.

An Integrated Meta-Analysis of Two Variants in HOXA1/HOXB1 and Their Effect on the Risk of Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

Une méta-analyse intégré des deux variants de HOXA1/HOXB1 et leur effet sur le risque de troubles du spectre autistique.
Chanson RR, Zou L, R Zhong Zheng XW, Zhu BB, Chen W, Liu L, Miao XP.

Source
Département de l'école de santé maternelle et infantile, de la santé publique, Tongji Medical College, Huangzhong Université des Sciences et Technologie, Wuhan, en Chine.

CONTEXTE
HOXA1 et HOXB1 ont été fortement suspecté comme gènes candidats pour des troubles du spectre autistique (TSA), étant donné leur rôle important dans le développement de rhombencéphale.
Le A218G (rs10951154) dans HOXA1 et le variant d'insertion dans HOXB1 (NINS / INS, rs72338773) ont été d'un intérêt particulier pour les TSA, mais avec des résultats peu concluants. Ainsi, nous avons mené une méta-analyse intégrant des cas-témoins et des études de test de la transmission/déséquilibre (TDT) visant à distinguer clairement l'effet de ces deux variantes dans les TSA.

MÉTHODES ET RÉSULTATS
Plusieurs bases de données électroniques ont été recherchées afin d'identifier les études évaluant l'A218G et/ou les variants nINS/INS dans les TSA.
Les données de cas-témoins et études de TDT ont été analysés dans un modèle allélique en utilisant le logiciel Catmap.
Un total de rapports de 10 et 7 ont été trouvés pour être admissibles à des méta-analyses de la variante de A218G et NINS / INS, respectivement.
Dans une méta-analyse globale, la mise en commun pour l'allèle OU 218g et l'allèle INS a été de 0,97 (IC 95% = 0,76 à 1,25, P (hétérogénéité) = 0,029) et 1,14 (IC 95% = 0,97 à 1,33, P (hétérogénéité) = 0,269), respectivement.
Aucune association significative n'a également été identifiée entre ces deux variants et le risque de TSA dans une analyse stratifiée.
En outre, une méta-analyse cumulative dans l'ordre chronologique a montré une inclination vers une non-association significative pour les deux variantes avec l'ajout continu d'études .
En outre, bien que l'hétérogénéité entre les études concernant la A218G ne s'explique pas par la conception des études, l'ethnicité, et la taille de l'échantillon, l'analyse sensible indique une stabilité des résultats.

CONCLUSIONS
Cette méta-analyse suggère l'A218G HOXA1 et variantes HOXB1 NINS / INS ne peuvent pas contribuer de manière significative au risque de TSA.

Dosage-dependent phenotypes in models of 16p11.2 lesions found in autism

Traduction : G.M.

Phénotypes dépendant de la posologie dans des modèles de lésions de 16p11.2 trouvées dans l'autisme

1. Guy Horeva,
2. Jacob Ellegoodb,
3. Jason P. Lerchb,
4. Young-Eun E. Sona,
5. Lakshmi Muthuswamya, 1,
6. Hannes Vogelc,
7. Abba M. Kriegerd,
8. Andreas Bujad,
9. R. Mark Henkelmanb,
10. Michael Wiglera, 2, et
11. Alea A. Millsa, 2

Affiliations des auteurs +

1.
froid provoque Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY 11724;
2.
bmouse Imaging Centre, Hospital for Sick Children, Toronto, ON, Canada M5T 3H7;
3.
cDepartment de pathologie, Université de Stanford, Stanford, CA 94305, et
4.
dWharton School, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, PA 19104

1.

Rédigé par Michael Wigler, le 31 août 2011 (envoyé pour examen Juillet 18, 2011)

Résumé

Les récurrentes des variations du nombre de copies (CNV) de 16p11.2 chez l'humain ont été associées à une variété de syndromes développementaux / neurocognitifs. En particulier, la suppression de 16p11.2 est trouvé chez les patients souffrant d'autisme,de retard de développement, et d'obésité. Les patients avec des délétions ou des duplications ont un large éventail de caractéristiques cliniques, les frères et sœurs portant le même délétion ont souvent des symptômes divers.
Pour étudier la conséquence de la CNV de 16p11.2 d'une manière systématique, nous avons utilisé l'ingénierie chromosomique pour générer des souris hébergeant une délétion de la région chromosomique 16p11.2 ainsi que des souris porteuses de la duplication réciproque.
Ces modèles CNV 16p11.2 ont des changements dépendant du dosagel dans l'expression des gènes, la viabilité, l'architecture du cerveau et le comportement.
Pour chaque phénotype, la conséquence de la suppression est plus sévère que celle de la duplication. On notera en particulier que la moitié des souris avec une délétion de 16p11.2 meurent après la naissance, et celles qui survivent à l'âge adulte sont saines et fertiles, mais ont des altérations dans l'hypothalamus et présentent un phénotype de «comportement-piège " caractéristique spécifique des rongeurs avec des lésions nigro de l'hypothalamus latéral .
Ces résultats indiquent que 16p11.2 CNV provoquer des anomalies du cerveau et du comportement, donnant un aperçu des humains troubles neurodéveloppementaux.

Expression Profiling of Autism Candidate Genes during Human Brain Development Implicates Central Immune Signaling Pathways

Merci à Jean V. pour la traduction

Le profil d’expression des gènes candidats à l’autisme au cours du développement du cerveau de l'homme implique des voies de signalisation centrale immunitaire.

Ziats MN, Rennert OM.

Source
Laboratory of Clinical and Developmental Genomics, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, United States of America.

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) représentent un ensemble cliniquement hétérogène d’états avec de fortes composantes héréditaires. Malgré des efforts considérables pour découvrir les bases génétiques des TSA, l'étiologie génomique apparaît complexe et une compréhension claire des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'autisme reste insaisissable. Nous émettons l'hypothèse que se concentrer sur les réseaux d'interaction génique TSA-gènes qui sont impliqués fortement exprimé dans le développement du cerveau peut révéler les mécanismes de base qui sont par ailleurs obscurcis par l'hétérogénéité génomique de la maladie. Nous rapportons ici une étude in silico du profil d'expression génique des gènes impliqués dans les TSA dans le cerveau humain en développement non affecté. En mettant en œuvre une approche biologiquement pertinente, nous avons identifié un sous-ensemble de gènes candidats aux TSA fortement exprimée à partir de laquelle les réseaux interactome ont été dérivés. Étonnamment, la signalisation immunitaire par NFkB, le Tnf et Jnk, était au centre de réseaux de TSA à plusieurs niveaux de notre analyse, et une expression spécifique d’un type de cellule suggérée glia - en plus des neurones -, mérite considération. Ce travail fournit des preuves génomiques intégrées que des gènes impliqués dans les TSA peuvent converger sur des voies de signalisation de la cytokine centrale.

Termes utilisés :

In silico est une expression désignant une recherche ou un test effectué au moyen de l'outil informatique.

Cellules gliales : Les neurosciences identifient actuellement quatre fonctions principales des cellules gliales: pour entourer les neurones et les maintenir en place, pour fournir aux neurones aliments et loxygène, pour isoler un neurone d un autre, et pour détruire les agents pathogènes et supprimer les neurones morts.

Interactome :
Interactome est défini comme l'ensemble des interactions moléculaires dans les cellules.

Cytokine
Les cytokines sont des substances solubles de communication synthétisées par les cellules du système immunitaire (les lymphocytes T) ou par d'autres cellules et/ou tissus, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Le terme cytokine est peu connu du grand public alors qu'avec les hormones et les neuromédiateurs, ces molécules sont essentielles à la communication de nos cellules.

Les cytokines sont des substances solubles de communication synthétisées par les cellules du système immunitaire (les lymphocytes T) ou par d'autres cellules et/ou tissus, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Le terme cytokine est peu connu du grand public alors qu'avec les hormones et les neuromédiateurs, ces molécules sont essentielles à la communication de nos cellules.


Texte intégral : PLoS One. 2011;6(9):e24691. Epub 2011 Sep 15.

Genetics of autism spectrum disorders

Traduction : G.M.

Génétique des troubles du spectre autistique.
Geschwind DH.

Source
Programme en neurogénétique, Département de Neurologie, David Geffen School of Medicine à UCLA, Los Angeles, CA 90095, États-Unis; Centre for Autism Research et le traitement, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine à UCLA, Los Angeles, CA 90095, États-Unis; départements de neurologie, psychiatrie, et de génétique humaine, Gonda 2506, David Geffen school of Medicine à UCLA, Los Angeles, CA 90095, États-Unis.

Résumé
Caractérisé par une combinaison d'anomalies dans le langage, la cognition sociale et la flexibilité mentale, l'autisme n'est pas un trouble unique, mais un syndrome neurologique communément appelé Trouble du Spectre Autistique (TSA). Plusieurs dizaines de gènes de sensibilité de TSA ont été identifiés dans la dernière décennie, collectivement pour 10-20% des cas de TSA.
Ces résultats, bien que démontrant que les TSA sont étiologiquement hétérogènes, fournissent des indices importants sur sa physiopathologie. Diverses approches génétiques et génomiques fournissent des preuves convergentes sur la perturbation des principales voies biologiques, dont beaucoup sont également impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux d'autres alliés. Connaître les gènes impliqués dans la TSA nous fournit un outil crucial pour la sonde à la fois la spécificité de la TSA et les caractéristiques partagées neurobiologiques et cognitives travers quelles sont considérés comme des troubles cliniquement distinctes, avec l'objectif de relier les gènes à des circuits du cerveau et la fonction cognitive.

New genetic mutations trigger many cases of autism

Traduction : G.M.

De nouvelles mutations génétiques déclenchent de nombreux cas d'autisme

Selon certains points de vue, l'autisme est une maladie génétique.
Les études de jumeaux homozygotes montrent que, lorsqu'un jumeau est touché, l'autre l'est aussi, avec une fréquence proche de 90 pour cent. Plusieurs gènes associés à l'autisme ont été identifiés en raison de leur prévalence dans les familles ayant des taux élevés d'autisme.
Tout cela, cependant, ne contribue pas à expliquer les nombreux cas sporadiques d'autisme, où un seul individu dans une famille a cette maladie; ceux-ci représentent la majorité des cas d'autisme.

Au cours des dernières années, l'idée s'est construite que de nombreux cas sporadiques sont également d'origine génétique, le résultat de mutations nouvelles qui n'apparaissent que chez la personne touchée. Une série d'études qui paraissent dans la revue Neuron présentent des arguments convaincants sur ces nouvelles mutations qui peuvent aussi représenter une fraction significative de l'incidence totale de l'autisme, mais qui ne sont pas encore assez fréquentes pour rendre pleinement compte de l'incidence de la maladie.

Les nouvelles études comptent beaucoup sur un projet développé par une fondation privée, la Simons Simplex Collection. La Fondation Simons a travaillé avec des chercheurs universitaires pour obtenir des échantillons d'ADN et de cellules provenant de milliers de parents non atteints et de leurs enfants autistes; les frères et les sœurs sont également inclus. Cela a permis aux chercheurs de détecter des changements dans l'ADN qui sont propres à la personne concernée. Dans ce cas, ces études examinent ce qu'on appelle les variations du nombre de copies, ou CNV, qui se produisent quand un chromosome a soit créé une copie supplémentaire d'une partie du génome, soit supprimé une partie du génome. Les CNV contiennent souvent des gènes, afin qu'ils créent des différences dans la dose de ces gènes.

Les études ont révélé des données qui diffèrent légèrement, mais la même tendance générale: Les nouvelles CNV (délétions ou duplications qui ne sont pas présents dans l'un des parents) sont beaucoup plus fréquentes chez les enfants avec autisme que chez leurs frères et sœurs. Une étude a révélé qu'ils sont sont jusqu'à 3,4 fois plus fréquent, alors qu'une autre trouve 3,9 fois. Dans les deux cas, il y avait beaucoup plus de changements sur une quantité de gènes chez les personnes avec autisme. En outre, la plupart de ces changements sont rares, présents chez un seul ou quelques individus. Cette faible fréquence implique que, avec une population plus importante, même des CNV rares seront découverts. Les statistiques sont telles que les auteurs estiment qu'il peut y avoir plusieurs centaines de sites potentiels dans le génome qui pourraient être liées à l'autisme.

Un certain nombre de zones qui étaient auparavant associées à l'autisme étaient déjà repérés, mais la plupart des sites étaient tout neufs. Dans un cas, les auteurs ont trouvé des duplications d'une région qui produit l'autisme; précédemment, d'autres ont constaté que la suppression de cette région a produit un trouble dans lequel les personnes touchées sont exceptionnellement sociables.

Un document d'accompagnement se penche sur l'action des gènes présents dans ces CNV. En général, ils semblent être impliqués dans ce que vous attendez: la formation des synapses, la structure interne des cellules nerveuses, et la génération des axones et des dendrites des nerfs e soutien qui aide les cellules à former des connexions entre elles. Ainsi, les conclusions aident à soutenir l'idée générale que l'autisme est associé à des problèmes avec le câblage du cerveau, plutôt que de la production ou la fonction des cellules nerveuses.

Que nous apportent ces nouveaux résultats en termes de causes de l'autisme?

Ils renforcent l'idée générale que même des cas sporadiques d'autisme sont causés par de nouvelles mutations. Mais les CNV, à eux-seul ne semblent pas en mesure de se produire à un rythme suffisant pour rendre compte de tous les cas sporadiques d'autisme. Il est possible que bon nombre des gènes que nous voyons dans le CNV, soient malgré tout endommagés par de légères mutations, y compris les changements de base unique, qui ne peuvent pas être détectés par les techniques utilisées dans ces études. L'identification de ces sortes de mutations, cependant, aura probablement besoin de séquençage du génome entier de milliers de personnes, Il est donc peu probable que nous les voyions dans un proche avenir.

Les études ont également laisser ouverte la possibilité d'influences de l'environnement. De nombreuses mutations associées à l'autisme montrent ce qu'on appelle "une pénétrance variable, ce qui signifie qu'ils peuvent affecter certains individus gravement, mais laisser les autres sans aucun symptôme évident ou grave. Les différences pourraient être le produit de l'environnement, et rendra l'identification des cas héréditaires beaucoup plus difficile. Le deuxième domaine où l'environnement pourrait entrer en jeu est le taux de mutation lui-même. De nombreux facteurs environnementaux peuvent causer ou favoriser l'accumulation de dommages à l'ADN, qui peut produire le genre de nouvelles mutations observés dans ces études.

Dans l'ensemble, les nouvelles études renforcent l'argument selon lequel l'autisme est essentiellement une maladie génétique, et aident à expliquer pourquoi il a été si difficile d'identifier les gènes: la plupart des mutations sont rares ou totalement uniques chez les personnes touchées. Les chercheurs impliqués sont déjà en train d'étudier des échantillns plus larges de la Simons Simplex Collection, et se préparent à lancer séquençage de l'ADN de la même collection. Nous devrions donc avoir une image encore plus claire dans un proche avenir.

Autism Changes Molecular Structure of the Brain: Discovery Points to a Common Cause for Multifaceted Disease

Traduction : G.M.

L'autisme change la structure moléculaire du cerveau: Des éléments découverts sur une cause commune d'une maladie à multiples facettes.

ScienceDaily (27 mai 2011) - Pendant des décennies, les chercheurs ont été confrontés à l'autisme une énigme déconcertante: comment déchiffrer un désordre qui ne laisse aucune trace physique connue comme elle se développe dans le cerveau.
Maintenant, une étude UCLA est la première à révéler la façon dont le trouble laisse des traces au niveau moléculaire, avec pour résultat un cerveau autiste qui diffère considérablement de la structure d'une personne en bonne santé. Publié le 25 mai dans l'édition en ligne de Nature, les résultats fournissent un nouvel aperçu de la façon dont les gènes et les protéines vont de travers dans l'autisme afin de modifier l'esprit.

La découverte identifie également une nouvelle ligne d'attaque pour les chercheurs, qui sont actuellement confrontés à un vaste éventail de fronts possibles pour lutter contre les maladies neurologiques et l'identification de ses causes diverses.

"Si vous choisissez au hasard 20 personnes atteintes d'autisme, la cause de la maladie de chaque personne sera unique", a déclaré le principal chercheur, le Dr Daniel Geschwind, détenteur de la Gordon and Virginia MacDonald Distinguished Chair en génétique humaine et professeur de neurologie et de psychiatre à l'école de médecine David Geffen de l'UCLA . "Pourtant, lorsque nous avons examiné comment les gènes et les protéines interagissent dans le cerveau des personnes autistes, nous avons vu des modèles partagés bien définis. Ce dénominateur commun pourrait être la clé à l'identification des origines du trouble autistique."

L'équipe de recherche, dirigé par le Docteur Geschwind, comprenait des scientifiques de l'Université de Toronto et du King's College de Londres. Ils ont comparé les échantillons de tissus cérébraux prélevés post mortem sur 19 patients avec autisme et 17 volontaires sains. Après le portrait de trois zones du cerveau liées à l'autisme précédemment, le groupe se concentra sur le cortex cérébral, la partie la plus évoluée du cerveau humain.

Les chercheurs se sont concentrés sur l'expression génique - comment une séquence d'ADN d'un gène est copié en ARN, qui dirige la synthèse de molécules cellulaires appelées protéines . Chaque protéine est affectée à une tâche précise à effectuer dans la cellule par le gène .

En mesurant les niveaux d'expression des gènes dans le cortex cérébral, l'équipe a découvert des différences constantes sur la façon dont les gènes dans le cerveau avec et sans autisme codent l'information.

"Nous avons été surpris de voir des patrons d'expression génique identiques dans la plupart des cerveaux autistes nous avons étudié", a déclaré le premier auteur Irina Voineagu, boursier postdoctorant en neurologie à l'UCLA. "Du point de vue moléculaire, la moitié de ces cerveaux partagé une signature génétique commune. Compte tenu des nombreuses causes de l'autisme , ce fut une découverte inattendue et passionnante."

L'étape suivante de la recherche a consisté à identifier les tendances communes. Pour ce faire, les chercheurs ont observé le lobe frontal du cortex cérébral, qui joue un rôle dans le jugement, la créativité, les émotions et la parole, et les lobes temporaux, qui réglementent l'audition, le langage et le traitement et l'interprétation des sons.

Lorsque les chercheurs ont comparé les lobes frontaux et temporaux du cerveau non autiste, ils ont vu que plus de 500 gènes ont été exprimés à différents niveaux dans les deux régions.

Dans le cerveau autiste, ces différences ont été pratiquement inexistants.

"Dans un cerveau non autiste, des centaines de gènes se comportent différemment d'une région à l'autre, et les lobes frontaux et temporaux sont faciles à distinguer," a déclaré Geschwind. "Nous n'avons pas vu cela dans le cerveau des autistes. Au lieu de cela, le lobe frontal ressemble de près au lobe temporal. La plupart des caractéristiques qui distinguent les deux régions avaient disparu."

Deux autres modèles de coupe à blanc ont émergé lorsque les chercheurs ont comparé les cerveaux autistes et non autistes. Premièrement, le cerveau des personnes avec autisme a montré une baisse du niveau des gènes responsables de la fonction des neurones et de la communication. Deuxièmement, le cerveau des personnes autistes affiche un pic dans le niveau de gènes impliqués dans la fonction immunitaire et la réponse inflammatoire.

«Plusieurs des gènes qui sont apparus dans ces modèles ont déjà été précédemment liés à l'autisme», a déclaré Geschwind. «En démontrant que cette pathologie est passé à partir des gènes à l'ARN puis à des protéines cellulaires, nous fournissons la preuve que les changements moléculaires communs dans la fonction neuronale et dans la communication sont une cause, pas un effet du trouble."

La prochaine étape sera pour l'équipe de recherche l'extension des recherches sur les causes génétiques de l'autisme et le lien avec d'autres régions du cerveau.

L'autisme est un trouble complexe du cerveau qui frappe dans la petite enfance. La maladie perturbe la capacité d'un enfant de communiquer et de développer des relations sociales et est souvent accompagnée de graves problèmes de comportement. Aux États-Unis, les troubles du spectre autistique sont diagnostiqués chez un enfant sur 110 - et un sur 70 pour les garçons. Les diagnostics ont décuplé durant la dernière décennie.

L'étude a été financée par le National Institute of Mental Health, les Instituts canadiens de recherche en santé et Génome Canada. Des échantillons de tissus ont été fournis par le projet de l'autisme de tissus, de la Harvard Brain Bank et le Medical Research Council de Londres de la Banque de cerveaux des maladies neurodégénératives.

Geschwind et Voineagu, les deux co-auteurs ont inclus Jennifer Lowe, Yuan Tian, ​​Steve Horvath, Jonathan Mill et Rita Cantor de l'UCLA; Benjamin Blencowe et Xinchen Wang de l'Université de Toronto, et Patrick Johnston, de King's College de Londres.

Génétique et la modélisation animale des troubles du spectre autistique:. Nouveaux développements

Traduction : G.M.
Auteurs SM Klauck, L Poustka, Chiocchetti A.
Abteilung Molekulare Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Im Feld Neuenheimer 580, 69120, Heidelberg, Allemagne, s.klauck @ dkfz.de.

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles envahissants du développement avec un phénotype complexe en ce qui concerne la communication, le développement verbal, et le comportement social. Des analyses génétiques moléculaires diversifiées (variées) incitent à penser que les causes de l'autisme sont une prédisposition génétique multifactorielle.
Pour l'identification des mécanismes centraux clés, de grands consortiums ont effectué une analyse de liaison, d'associations pan-génomiques (ensemble de tous les gènes possible d'une espèce ou d'un individu) , et des études de la variation du nombre de copies (CNV) , ce qui conduit à la caractérisation des facteurs de risque pour les TSA comme la CNV et les polymorphismes de nucléotides simples, mais aussi les mutations rares simples.

Les régions génomiques associées et le développement des gènes candidats neuronale influence en particulier la mise en place de la fente synaptique, la sécrétion des protéines de surface, ou les mouvements dendritiques.

Ces résultats pointent vers des déficits de la connectivité entre les cellules et la plasticité synaptique pour les TSA. Les modèles animaux sont pertinents pour analyser les mécanismes pathologiques de simples variantes de risque génétique au niveau cellulaire, au niveau des tissu-spécifiques, et du comportement.

Autisme et épilepsie ; découverte d'une cause génétique commune

Une équipe de recherche du Centre Hospitalier Universitaire de Montréal, dirigée par le docteur Patrick Cossette, neurologue, vient de mettre en évidence une mutation du gène de la synapsine (SN1) chez tous les membres d'une famille canadienne-française qui souffrent d'épilepsie et dont certaines seraient aussi en situation d'autisme.

L'étude complétée par l'analyse de deux ensembles de personnes du Québec, a permis d'identifier d'autres mutations dans le gène SYN1 chez 1 % et 3,5 % des personnes atteintes d'autisme et d'épilepsie, respectivement. De plus, plusieurs porteurs des mutations SYN1 présentaient des symptômes des deux maladies.
"Ces résultats démontrent pour la première fois le rôle du gène SYN1 dans l'autisme, en plus de l'épilepsie, et renforcent l'hypothèse qu'un dérèglement de la fonction des synapses par cette mutation est la cause des deux maladies. Aucune étude génétique chez l'humain n'avait à ce jour démontré ceci." explique le Docteur Cossette.

Il existe différentes formes d'autisme dont certaines ont une origine génétique. Les chercheurs estiment qu'une majorité d'autisme de causes inconnues sont en fait d'origine génétique non encore élucidée. Près d’un tiers des personnes en situation d’autisme souffrent aussi d’épilepsie. La raison de cette comorbidité est inconnue. Le gène synapsine joue son rôle crucial dans le développement de la membrane entourant les neurotransmetteurs, également appelés vésicules synaptiques.
Ces neurotransmetteurs assurent la communication entre les neurones.
«Le gène de la synapsine joue un rôle primordial dans la formation de l’enveloppe des neurotransmetteurs puisqu’il agit à titre de courroie de transmission entre les synapses. Les résultats nous permettront de mieux comprendre les mécanismes qui mènent à la physiopathologie de ces deux maladies», précise le Docteur Cossette

Les résultats de l’étude ont été publiés dans la dernière édition en ligne de Human Molecular Genetics.

«L’analyse nous a permis de découvrir que les mutations importantes du gène de la synapsine (SYN1), qui est le gène au cœur des mécanismes de synapses, pourraient prédisposer aux deux maladies. Cette découverte nous donne bon espoir que l’autisme est en fait une maladie génétique», explique le Dr Patrick Cossette.

On estime que le taux de prévalence de l’ensemble des troubles envahissants du développement (qui inclut l’autisme) pourrait atteindre 60 à 70 personnes, dont 10 enfants, sur 10 000 au Canada.

Quant à l’épilepsie, elle touche environ 85 personnes sur 10 000 au pays.

Protein found in brain cells may be key to autism

Traduction : G.M.

La protéine trouvée dans les cellules du cerveau peut être clé à l'autisme

Des Scientifiques ont montré comment une simple protéine peut déclencher des désordres de spectre autistique en arrêtant la communication efficace entre les cellules du cerveau.

L'équipe de l'Université Duke en Caroline du Nord ont créé des souris avec autisme en faisant muter le gène qui contrôle la production de la protéine, Shank3.
Les animaux développent des problèmes sociaux, et des comportements répétitifs- deux signes classiques de l'autisme et des troubles apparentés.
L'étude suscite l'espoir d'un premier traitement médicamenteux efficace.

L'autisme est un trouble qui, à des degrés divers, affecte la capacité des enfants et des adultes à communiquer et à interagir socialement.
Alors que des centaines de gènes reliés à l'autisme ont été découverts, la combinaison précise de la génétique, la biochimie et d'autres facteurs environnementaux qui produisent l'autisme n'est pas encore claire.
Chaque patient peut avoir seulement une ou une grande quantité de mutations, ce qui augmente la difficulté de trouver des médicaments pour traiter l'autisme.
Shank3 se trouve dans les synapses - les jonctions entre les cellules du cerveau (les neurones) et elle permet aux neurones de communiquer l'un avec l'autre.
Les chercheurs ont créé des souris qui avaient une forme mutée de Shank3, et a constaté que ces animaux évitaient les interactions sociales réciproques avec d'autres souris.
Elles se sont aussi livrées à des activités répétitives et des automutilations.

Les circuits cérébraux
Quand l'équipe du MIT a analysé le cerveau des animaux, ils ont trouvé des défauts dans les circuits qui raccordent deux différentes régions du cerveau, le cortex et le striatum.
Des relations saines entre ces zones sont considérées comme clé d'une réglementation efficace des comportements et des interactions sociales.

Les chercheurs disent que leur travail met en évidence le rôle important que Shank3 joue dans la mise en place de circuits dans le cerveau qui sous-tendent l'ensemble de nos comportements.

Le Dr Guoping Feng responsable du groupe de recherche déclare : «Notre étude a démontré que la mutation chez la souris Shank3 conduit à des défauts dans les communications entre neurones.

"Ces résultats et le modèle de la souris nous permettent maintenant de comprendre les défauts précis des circuits neuronaux responsables de ces comportements anormaux, ce qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies et des cibles pour le développement de traitements."

On pense que seul un petit pourcentage de personnes atteintes d'autisme ont des mutations dans SHANK3, mais le Dr Feng croit que beaucoup d'autres cas peuvent être liés à des perturbations à d'autres protéines qui contrôlent la fonction synaptique.

Si c'est vrai, il estime qu'il devrait être possible de développer des traitements qui restaurent la fonction synaptique, quelle que soit la protéine défectueuse chez un individu spécifique.

Carol Povey, directeur du Centre National Autistic Society for Autism, a déclaré: "La recherche sur les animaux peut aider à faire progresser notre compréhension ou le rôle de la génétique et son influence sur le comportement, mais il ne représente seulement qu'une petite partie de l'image dans la compréhension des mécanismes de l'autisme.

"Les cerveaux humains sont beaucoup plus complexes que ceux des autres mammifères, et on pense que plusieurs facteurs sont responsables du développement d'un autisme."

Researchers Reveal First Autism Candidate Gene That Demonstrates Sensitivity to Sex Hormones

Traduction G.M.

Des chercheurs repèrent le premier gène candidat de l'autisme qui démontre une sensibilité aux hormones sexuelles .

ScienceDaily (17 février 2011) - Le Dr Valerie Hu, chercheur,professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université George Washington et son équipe à l'École de médecine et de sciences de la santé, ont trouvé que les hormones sexuelles mâles et femelles régulent l'expression d'un gène important dans la culture de cellules neuronales à travers un mécanisme qui pourrait non seulement expliquer les taux plus élevés de testostérone observés chez certaines personnes atteintes d'autisme, mais aussi pourquoi l'incidence de l'autisme est plus grande chez les hommes que chez les femmes.
Le gène, RORA, code pour une protéine qui fonctionne comme un «interrupteur général" pour l'expression des gènes, et elle est essentielle dans le développement du cervelet ainsi que dans de nombreux autres processus qui sont altérées dans l'autisme. Les recherches précédentes de M. Hu avaient révélé que RORA diminuait dans le cerveau des autistes. Dans cette étude, le groupe de recherche démontre que l'aromatase, une protéine qui est régi par RORA, est également réduite dans le cerveau des autistes.

Ceci est important car l'aromatase convertit la testostérone en œstrogènes. Ainsi, on s'attend à ce qu'une diminution de l'aromatase soit le principal mécanisme impliqué dans l'accroissement des hormones mâles qui, à leur tour, diminuent l'expression RORA, ainsi que le démontre cette étude en utilisant un modèle de cellules neuronales. D'autre part, les hormones féminines font augmenter RORA dans les cellules neuronales. Les chercheurs pensent que les femmes peuvent être mieux protégées contre la carence en RORA non seulement en raison de l'effet positif des œstrogènes sur l'expression RORA, mais aussi parce que les récepteurs d'oestrogènes, qui régissent certains des mêmes gènes que RORA, peuvent aider à compenser la carence en RORA .

"Il est bien connu que les hommes ont plus probabilité de développer un autisme que les femmes, mais cette nouvelle recherche peut, pour la première fois, fournir une explication moléculaire de pourquoi et comment cela se produit Ce n'est que la pointe de l'iceberg en termes de la compréhension de certains mécanismes sous-jacents de l'autisme, et nous allons continuer notre travail pour découvrir de nouvelles façons de comprendre et, espérons-le, un jour lutter contre ce trouble neurologique du développement, "a déclaré le Dr Hu.

Dans son étude publiée en 2009, le Dr Hu et ses collègues ont constaté que les lacunes ont été RORA qu'apparente dans les cas les plus sévères de l'autisme et ont été observées dans les tissus du cerveau de deux sujets masculins et féminins. Ils ont en outre constaté que la carence en RORA était liée à une modification chimique du gène (appelé méthylation) qui réduit efficacement le niveau de RORA.

La génétique des troubles du spectre autistique et des troubles neuropsychiatriques associés chez les enfants.

Traduction G.M.

Paul Lichtenstein, Ph.D., Carlström Eva, M.Sc., Rastam Maria, MD, Ph.D., Christopher Gillberg, MD, Ph.D., et Anckarsäter Henrik, MD, Ph.D.

Du département de biostatistique et d'épidémiologie médicale de l'Institut Karolinska de Stockholm; département de sience clinique, psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent de l'Université de Lund à Lund en Suède ; et des départements de psychiatrie de l'enfant et des l'adolescent et de psychiatrie médico-légale, l'Institut des neurosciences et de physiologie, de l'académie Sahlgren à l'université de Gothenburg en Suède.

Objectif: Les troubles du spectre autistique sont considérés comme étant les troubles mentaux les plus héréditaires, une notion fondée sur une quantité étonnamment faible de données issues d'études cliniques de faible échantillon. De plus, les études sur l'héritabilité d'autres troubles neuro-psychiatriques et les comorbidités existant entre eux sont également fondées sur des populations très clairsemées. Les chercheurs ont tenté de trouver des réponses à ces deux problèmes.

Méthode: Les parents de l'ensemble des jumeaux suédois, agés de 9 à 12 ans, nés entre 1992 et 2000 ont été (10.895) ont été interrogés sur les troubles du spectre autistique et les troubles associées (taux de réponse, 80%).Les taux de concordance et de la modélisation par équation structurelle ont été utilisés pour évaluer les causes de l'agrégation familiale et les chevauchements entre les conditions.

Résultats: Les jumeaux monozygotes ont des taux de concordance plus élevé que les jumeaux dizygotes pour les troubles du spectre autistique, trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), troubles de la coordination, et de tics.
Les effets génétiques ont représenté 80% de la variation de la responsabilité pour les troubles du spectre autistique, 79% pour le TDAH, 70% pour les troubles du développement moteurs et 56% pour les TICS.
Parmi les jumeaux monozygotes des enfants atteints de troubles du spectre autistique, la probabilité d'avoir un diagnostic de TDAH a été de 44%, comparativement à 15% pour les jumeaux dizygotes .

Les différences entre jumeaux monozygotes et dizygotes ont été observés pour la plupart des autres comorbidités, et une forte proportion de la variance génétique pour les troubles du spectre autistique a été partagé avec chacun des autres troubles.

Conclusions: Les différents troubles neuropsychiatriques semblent avoir une étiologie génétique commune, ce qui suggère la prudence dans l'utilisation des entités de diagnostic et dans les efforts visant à identifier des gènes prédisposant à des troubles du spectre autistique.

Some cases of autism may be traced to the immune system of mothers during pregnancy

UC-Davis discovery could lead to prenatal identification and prevention

(SACRAMENTO, Calif.) – New research from the UC Davis M.I.N.D. Institute and Center for Children’s Environmental Health has found that antibodies in the blood of mothers of children with autism bind to fetal brain cells, potentially interrupting healthy brain development. The study authors also found that the reaction was most common in mothers of children with the regressive form of autism, which occurs when a period of typical development is followed by loss of social and/or language skills. The findings, to be published in the March 2008 issue of Neurotoxicology, raise the possibility that the transfer of maternal antibodies during pregnancy is a risk factor for autism and, at some point, that a prenatal test and treatment could prevent the disorder for some children.

“While a growing body of research is dedicated to finding distinctions in the immune systems of children with autism, this is one of the first studies to identify immunological factors in mothers that could be linked to autism in the very earliest stages of life,” said Judy Van de Water, senior author of the study and professor of rheumatology, allergy and clinical immunology. “Our results should lead to more research on the prenatal environment and the onset of autism. We are also optimistic that in the future a prenatal test and therapeutic intervention preventing IgG exposure during pregnancy could protect some children from ever getting autism.”

Van de Water and her team began their research with blood samples from 123 mothers – 61 whose children have autism and 62 whose children are typically developing. They isolated IgG antibodies from the samples then exposed the antibody to fetal brain tissue by western blot analysis, which detects antibody reactivity to proteins. The outcome revealed a highly specific reactivity pattern to two fetal brain proteins in seven of the 61 samples from the autism group, six of which were from mothers of children who had regressive autism. None of the IgG samples from mothers in the control group produced this same result.

“We’re not entirely sure why the IgG response against fetal brain proteins was so specific for later onset autism,” said Van de Water. “It’s possible that early exposure to maternal antibodies sets in motion a biological path to autism with the behavioral outcomes not apparent until much later. It’s also possible that an environmental exposure sometime after birth could be required to set this process in motion. We are hopeful that this study will help build our understanding of the foundations of the regressive form of the disorder.”

Characteristic features of autism – social deficits, language impairments and limited, repetitive behaviors – are often clear early in an affected child’s life. Other children seem to progress normally until 12-to-24 months of age, when developmental milestones disappear. These distinct pathways have led clinicians to identify autism as one of two types – early onset or regressive – potentially with distinct causes and disease processes.

IgG antibodies are responsible for long-term immune system responses to infection, but they can also contribute to autoimmune diseases such as arthritis, multiple sclerosis and lupus. IgG also crosses the placenta in order to provide key immune system protectants to a growing fetus and newborn child, which is a key reason why Van de Water decided to investigate the role of IgG as a potential factor in autism.

Van de Water next wants to know if IgG in women during the time of their pregnancies produces the same response to fetal brain proteins. Women in the current study were two-to-five years beyond childbirth. She will now conduct the same study with women who are pregnant and already have a child with autism, because such women are much more likely to have another child with the disorder.

“If women in this next phase of the study give birth to a child eventually diagnosed with autism, blood analyses from all stages of her pregnancy will give us a clear picture of the immune system factors that were in play during gestation and could have altered her child’s neurodevelopment,” Van de Water said.

Other key next steps are to identify the specific proteins targeted by autism-specific maternal antibodies and their role in neurodevelopment and to determine whether or not exposure to maternal IgG during pregnancy leads to behavioral or social distinctions in offspring. Animal model studies are now under way to help answer these questions.

“Our outcome leads autism science in many new and exciting directions,” said Daniel Braunschweig, pre-doctoral fellow of immunology in the Van de Water lab, lead author of the current study and recent recipient of an Autism Speaks mentor fellowship to further pursue this research. “We now know we should be looking for the clues to the onset and pathology of autism much earlier than was initially assumed. Future studies should consider the immune system interactions between mother and child as a focal point in creating greater understanding of, and eventually finding effective preventions for, this complex neurodevelopmental disorder.”

“This finding is important because it provides important clues about the potential maternal contributions to autism risk in a subset of children who may develop autism,” said Isaac Pessah, director of the UC Davis Center for Children’s Environmental Health and professor of molecular biosciences. “We’re determined to find out what causes autism. Studies conducted in the Van de Water lab are giving us valuable insights as to when and where in the developmental process we should be looking for those causes.”

“We’re very interested in understanding the underlying causes of autism,” said Cindy Lawler, scientific program director at the National Institute of Environmental Health Sciences. “This finding, in combination with other new research findings coming from NIH-funded studies, demonstrates the complexity of this disorder and underscores the importance of understanding how the mother’s immune system can influence early brain development.”

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The study, “Maternally Derived Antibodies Specific for Fetal Brain Proteins,” was funded by the National Institutes of Environmental Health Sciences, the U.S. Environmental Protection Agency and the M.I.N.D. Institute. A copy can be requested from newsroom@elsevier.com or downloaded at www.sciencedirect.com.

The UC Davis M.I.N.D. (Medical Investigation of Neurodevelopmental Disorders) Institute is a unique collaborative center that brings together clinicians, scientists, parents and educators for research on causes, treatments, preventions and cures for autism, fragile X syndrome, Tourette’s syndrome, attention-deficit/hyperactivity disorder and other neurodevelopmental disorders. For more information, visit www.mindinstitute.org.

The UC Davis Center for Children’s Environmental Health and Disease Prevention is a multi-disciplinary research effort established to examine how toxic chemicals may influence the development of autism in children. Toward that goal, the center is conducting two large-scale research projects: the Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment (CHARGE) study and Markers of Autism Risk in Babies—Learning Early Signs (MARBLES) study. For more information, visit www.vetmed.ucdavis.edu/cceh.

Editor’s note: B-roll of blood sample processing for immunological studies of autism in the Van de Water lab is available on request.

Missing Protein May Be Key To Autism

ScienceDaily — A missing brain protein may be one of the culprits behind autism and other brain disorders, researchers at MIT's Picower Institute for Learning and Memory report in the Dec. 6 issue of Neuron.

The protein helps synapses develop. Synapses--through which neurons communicate with one other-underlie our ability to learn and remember. Now Li-Huei Tsai, Picower Professor of Neuroscience at MIT, has uncovered an enzyme that is key to that protein's activity.

Synapses are complex structures consisting of ion channels, receptors and intricate protein complexes that all work together to send and receive signals. Improperly formed synapses could lead to mental retardation, and mutations in genes encoding certain synaptic proteins are associated with autism.

Tsai studies a kinase (kinases are enzymes that change proteins) called Cdk5. While Cdk5's best-known role is to help new neurons form and migrate to their correct positions during brain development, "emerging evidence supports an important role for Cdk5 at the synapse," she said.

To gain a better understanding of how Cdk5 promotes synapse formation, Tsai's lab looked into how Cdk5 interacts with synapse-inducing proteins-in particular, a protein called CASK. CASK--a key scaffolding protein-is one of the first proteins on the scene of a developing synapse.

Scaffolding proteins such as CASK are like site managers, supporting protein-to-protein interactions to ensure that the resulting architecture is sound. Mutations in the genes responsible for Cdk5 and CASK have been found in mental retardation patients.

"We found that Cdk5 is critical for recruiting CASK to do its job for developing synapses," Tsai said. "Without Cdk5, CASK was not in the right place at the right time, and failed to interact with essential presynaptic components. This, in turn, led to problems with calcium influx." The flow of calcium in and out of neurons affects processes central to nervous system development and plasticity--its ability to change in response to experience.

Gene mutations and/or deletions in synaptic cell surface proteins and molecules called neurexins and neuroligins have been associated with autism. The problem with CASK recruitment investigated by the Tsai laboratory creates the same result as these genetic changes.

The Picower study also provides the first molecular explanation of how Cdk5, which also may go awry in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, promotes synapse development.

"There are still a lot of unknowns," said Tsai, who is also a Howard Hughes Medical Institute investigator. "Causes for psychiatric disorders are still very unclear, but accumulating evidence strongly suggests that alterations in the synaptogenesis program can lead to these serious diseases."

In addition to Tsai and Picower researcher Benjamin A. Samuels, co-authors are associated with Harvard Medical School; Johns Hopkins University School of Medicine; McLean Hospital in Belmont, Mass.; and Academia Sinica in Taiwan.

This work is supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Adapted from materials provided by Massachusetts Institute of Technology.

Researchers Reverse Symptoms In Mice Of Leading Inherited Cause Of Mental Retardation

Science Daily — Researchers at the Picower Institute for Learning and Memory at MIT have, for the first time, reversed symptoms of mental retardation and autism in mice.

In Fragile X, there is a mutation in a gene called FMR1 on the X chromosome. (Credit: Image courtesy of NIH/National Human Genome Research Institute)

The work will be reported in the online early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences the week of June 25-29.

The mice were genetically manipulated to model Fragile X Syndrome (FXS), the leading inherited cause of mental retardation and the most common genetic cause of autism. The condition, tied to a mutated X chromosome gene called fragile X mental retardation 1 (FMR1) gene, causes mild learning disabilities to severe autism.

According to the Centers for Disease Control, FXS affects one in 4,000 males and one in 6,000 females of all races and ethnic groups. The prevalence of autism ranges from one in 500 to one in 166 children. There is no effective treatment for FXS and other types of autism.

"Our study suggests that inhibiting a certain enzyme in the brain could be an effective therapy for countering the debilitating symptoms of FXS in children, and possibly in autistic kids as well," said co-author Mansuo L. Hayashi, a former Picower Institute postdoctoral fellow currently at Merck Research Laboratories in Boston.

The study identifies a key enzyme-a chemical reaction-inducing protein-as a possible target for an FXS drug. The enzyme, called p21-activated kinase, or PAK, affects the number, size and shape of connections between neurons in the brain.

Halting PAK's enzymatic activity reversed the structural abnormality of neuronal connections found in the FXS mice, said co-author Susumu Tonegawa, 1987 Nobel laureate and Picower Professor of Biology and Neuroscience. "Strikingly, PAK inhibition also restored electrical communication between neurons in the brains of the FXS mice, correcting their behavioral abnormalities in the process," he said.

There are known chemical compounds that inhibit the enzymatic activity of PAK. These compounds or versions of them may be useful in the future development of drugs for treating FXS, he said.

"These are intriguing findings because the expression of the gene that inhibits PAK occurs in the third week after birth, which means that the neuronal abnormalities in the fragile X mouse are reversed after they appear," said Eric Klann, a professor at New York University's Center for Neural Science. "This is very exciting because it suggests that PAK inhibitors could be used for therapeutic purposes to reverse already established mental impairments in fragile X children."

Restoring neuronal connections

Tonegawa, Hayashi, MIT graduate student Bridget M. Dolan of the Department of Biology and colleagues study the molecules that govern the formation of neuronal connections in the brain. They explore how abnormalities in these molecules could interfere with an animal's behavior.

In the brain, small protrusions called dendritic spines on the branch-like dendrites of one neuron receive chemical signals from other neurons and communicate them to the main cell body. The numbers and shapes of dendritic spines are key to normal brain function.

FXS patients have higher numbers of dendritic spines in their brains, but each spine is longer and thinner, and transmits weaker electric signals, than those in non-affected individuals. When the enzymatic activity of PAK was inhibited in the FXS mice, abnormalities in their spine number and structure-as well as the weaker electrical communication between their neurons-were reversed.

Reversing behavioral symptoms

The FXS mice exhibited symptoms similar to those in FXS patients. These included hyperactivity; purposeless, repetitive movements reminiscent of autistic people; attention deficits and difficulty with learning and memory tasks.

"These behavioral abnormalities are ameliorated, partially or fully, by inhibiting the enzymatic activity of PAK," Tonegawa said. "Notably, due to an elegant genetic manipulation method employed by the Picower Institute researchers, PAK inhibition in the FXS mice did not take place until a few weeks after appearance of disease symptoms. This implies that future treatment may still be effective even after symptoms are already pronounced."

"While future studies will be necessary to further characterize the precise molecular nature of the interaction between PAK and FMR1, our findings clearly demonstrate that PAK inhibition can counteract several key cellular and behavioral symptoms of FXS," the authors noted.

In addition to Tonegawa, a Howard Hughes Medical Institute investigator, Hayashi and Dolan, authors include colleagues at the National Institute of Mental Health and Neurosciences; the Tata Institute of Fundamental Research in India; and Seoul National University in Korea.

This work was supported by the FRAXA Foundation, the Simons Foundation, the Wellcome Trust and the National Institutes of Health.

Note: This story has been adapted from a news release issued by Massachusetts Institute of Technology.