Traduction: G.M.
Une nouvelle approche du partage de l'haplotype homozygote identifie des gènes candidats dans les troubles du spectre autistique.
(Note de traduction : Un haplotype correspond à l'ensemble des gènes situés sur un même chromosome et dont les différentes versions d'un même gène s'agrègent ensemble lors de la meiose.)
Casey JP, Magalhaes T, Conroy JM, Regan R, Shah N, Anney R, Shields DC, Abrahams BS, Almeida J, Bacchelli E, Bailey AJ, Baird G, Battaglia A, Berney T, Bolshakova N, Bolton PF, Bourgeron T, Brennan S, Cali P, Correia C, Corsello C, Coutanche M, Dawson G, de Jonge M, Delorme R, Duketis E, Duque F, Estes A, Farrar P, Fernandez BA, Folstein SE, Foley S, Fombonne E, Freitag CM, Gilbert J, Gillberg C, Glessner JT, Green J, Guter SJ, Hakonarson H, Holt R, Hughes G, Hus V, Igliozzi R, Kim C, Klauck SM, Kolevzon A, Lamb JA, Leboyer M, Le Couteur A, Leventhal BL, Lord C, Lund SC, Maestrini E, Mantoulan C, Marshall CR, McConachie H, McDougle CJ, McGrath J, McMahon WM, Merikangas A, Miller J, Minopoli F, Mirza GK, Munson J, Nelson SF, Nygren G, Oliveira G, Pagnamenta AT, Papanikolaou K, Parr JR, Parrini B, Pickles A, Pinto D, Piven J, Posey DJ, Poustka A, Poustka F, Ragoussis J, Roge B, Rutter ML, Sequeira AF, Soorya L, Sousa I, Sykes N, Stoppioni V, Tancredi R, Tauber M, Thompson AP, Thomson S, Tsiantis J, Van Engeland H, Vincent JB, Volkmar F, Vorstman JA, Wallace S, Wang K, Wassink TH, White K, Wing K, Wittemeyer K, Yaspan BL, Zwaigenbaum L, Betancur C, Buxbaum JD, Cantor RM, Cook EH, Coon H, Cuccaro ML, Geschwind DH, Haines JL, Hallmayer J, Monaco AP, Nurnberger JI Jr, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Scherer SW, Sutcliffe JS, Szatmari P, Vieland VJ, Wijsman EM, Green A, Gill M, Gallagher L, Vicente A, Ennis S.
Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble hautement héréditaire d'étiologie complexe et hétérogène. Il est principalement caractérisé par une capacité cognitive altérée, y compris des troubles du langage et des compétences de communication et des déficits fondamentaux dans la réciprocité sociale. Malgré quelques succès notables en matière de génétique neuropsychiatrique, dans l'ensemble, l'héritabilité élevée de TSA (~ 90%) reste mal expliquée par des commune variantes de risques génétiques communs. Cependant, des études récentes suggèrent que les rares variations génomiques , dans la variation du nombre de copies en particulier, peuvent représenter une proportion importante de la base génétique des TSA.
Nous présentons une analyse à grande échelle pour identifier les gènes candidats qui peuvent contenir des variations récessive basse fréquence qui contribuent à TSA, tout en tenant compte de la contribution potentielle des différences de population à l'hétérogénéité génétique de la TSA.
Notre stratégie, homozygote haplotype (HH) cartographie, a pour objectif de détecter les segments de la structure des haplotypes homozygotes identiques qui sont partagés à une fréquence supérieure chez les patients atteints de TSA par rapport aux contrôles parentaux.
L'analyse a été réalisée sur 1402 trios génotypés de l'Autism Genome Project pour 1 million de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP). Nous avons identifié 25 gènes connus et 1 218 nouveaux candidats pour le TSA dans l'analyse des découvertes dont CADM2, ABHD14A, CHRFAM7A, GRIK2, GRM3, récepteurs EphA3, FGF10, KCND2, PDZK1, IMMP2L et FOXP2. Par ailleurs, 10 des gènes précédemment rapportés au TSA et 300 candidats nouveaux identifiés dans l'analyse de la découverte ont été reproduits dans un échantillon indépendant de 1182 trios.
Nos résultats démontrent que les régions de HH sont considérablement enrichies pour des gènes candidats précédemment rapporté au TSA et l'association observée est indépendante de la taille du gène (odds ratio 2,10).
Nos résultats soulignent l'applicabilité de la cartographie HH dans les troubles complexes tels que les TSA et offrent une approche alternative à l'analyse des données d'associations pangénomiques.
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