Traduction: J.V.
Autisme, authentifié
Hannah Waters
Publié en ligne - 02 Novembre 2011 - Dossier de Nature sur l'autisme
L’élan de la recherche sur la génétique de l'autisme a donné aux scientifiques un aperçu sur la base de ce trouble. Maintenant, certaines entreprises visent à capitaliser sur ces résultats en développant des analyses d'ADN qui pourraient un jour fournir un diagnostic à la naissance. Hannah Waters examine les tests génétiques et explore ce que les parents-et leurs enfants autistes – ont à y gagner.
Au printemps dernier, Christian Schaaf a reculé et a regardé jouer Lily, sept ans, dans son bureau au Collège de médecine Baylor à Houston. Elle ressemblait à n'importe quelle autre fille de son âge, se souvient-il, mais elle ne cherchait pas d'interaction ou même un contact visuel de la façon dont un enfant le ferait normalement. Au lieu de cela, elle communiquait avec un coin de la pièce, sautillant excitée et battant des bras, comme si cet endroit tenait un cadeau trop grand à apporter. Sans regarder dans le dossier devant lui, Schaaf savait ce dont était affligée Lily. «J'ai vu assez d'enfants pour que lorsque j’en vois un avec autisme, j'ai une forte suspicion de cela", dit-il.
Lily (pas son vrai nom) et sa mère ne venaient pas au cabinet de Schaaf ce jour-là pour un diagnostic ; un psychiatre avait déjà détecté l'autisme après son quatrième anniversaire. Ils venaient voir Schaaf, un généticien clinique, pour chercher dans son génome en utilisant une biopuce chromosomique. La technologie peut trouver des duplications ou des délétions de petits segments d'ADN, appelés variabilités du nombre de copies d'un gène (CNV), d'identifier l'aberration génétique qui pourrait avoir causé le désordre. Les parents de Lily espéraient qu'un diagnostic génétique aiderait à mieux comprendre et traiter sa forme spécifique d'autisme et, finalement, à l'aider à obtenir les services dont elle a besoin pour avoir les meilleures chances d'indépendance à l’âge adulte.
Ces tests génétiques d'autisme ne sont devenues disponibles qu’au cours des dernières années. Mais, en raison de la forte demande, les tests d'autisme se sont élargis des centres de recherche vers des entreprises privées. Aux États-Unis, six compagnies offrent maintenant des tests développés par le laboratoire aux médecins qui ciblent spécifiquement les troubles du développement, à la recherche du génome pour soit des CNV irréguliers ou des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) qui pourraient expliquer les symptômes. Et ces tests ne sont pas bon marché: une puce à ADN coûte, en moyenne, 1500 $, et ce sans le tralala, comme les visites au médecin et le séquençage de gènes supplémentaires. Bien que les tests eux-mêmes ne sont pas à visée thérapeutique, ils représentent la pointe la plus fine d'une compréhension génétique plus profonde de l'autisme qui pourrait mener à des thérapies ciblées - un marché que l’éditeur de recherches basé au Royaume-Uni, Global Data, s’attend à dépasser 5 milliards de dollars aux Etats-Unis en 2018, selon un article d’octobre.
Les tests développés en laboratoire d'autisme par des entreprises privées: Tableau 1
Tableau complet http://www.nature.com/nm/journal/v17/n1 ... 36_T1.html
Pour la plupart, le diagnostic de l'autisme reste le domaine des psychiatres, qui le font sur la base d'une gamme de symptômes, incluant un retard de langage, des comportements répétitifs et le retrait social. Ces anomalies restent difficiles à détecter jusqu'à ce qu'un enfant ait environ quatre ans ou soit plus âgé, ce qui est regrettable, car en recevant une thérapie à partir de deux ans, cela peut améliorer les résultats pour les jeunes ayant une déficience intellectuelle. «Plus tôt est le diagnostic, plus tôt vous pourrez commencer un certain type de thérapie d’intervention», explique Stephen Scherer, directeur du Centre for Applied Genomics à l'Hôpital Enfants Malades de Toronto.
Le Graal du diagnostic est un test moléculaire qui permettait de repérer les troubles à la naissance pour accrocher les enfants dans des thérapies d'emblée. Jusqu’à il y a quelques décennies, cette suggestion aurait semblé ridicule. Depuis les années 1950 jusqu'aux années 1970, les médecins pensaient que l'autisme résultait de mauvaises pratiques parentales et du conditionnement social par des «mères frigidaires», tels qu’étaient appelés les parents supposés être froid avec leurs enfants. "Maintenant, il y a eu un changement de paradigme», explique Schaaf. "Nous pensons que 80-90% des causes de l'autisme sont vraiment d’ordre génétique. »
Mais mettre le doigt sur la cause génétique de l'autisme a été difficile. Les mutations connues comprennent moins de 20% de tous les cas de troubles du spectre autistique (TSA), un diagnostic qui englobe de nombreux handicaps qui ont superficiellement la même apparence mais qui ont une multitude de causes différentes.
Lorsque Scherer commença à développer son programme de recherche dans la fin des années 1990, il a remarqué plusieurs patients atteints d'autisme avec des anomalies génétiques apparemment uniques -«anomalies chromosomiques, points de rupture dans les gènes et des choses» -, ce qui l’a incité à faire plus en profondeur le dépistage génétique. Afin de mieux scruter les mutations, il y a une décennie, il a commencé l’exploitation des puces à ADN sur des échantillons de sang prélevés sur des enfants atteints d'autisme, sondant l'ADN pour des variants communs et rares. Plutôt que de voir les modèles de balayage, il a trouvé un certain nombre de CNV, chacune liée à un ou deux cas d'autisme.
La puce à ADN de Lily a révélé l'un de ces variants rares: une délétion dans la région 16p11.2 sur le bras court du chromosome 16 trouvée chez moins de 1% des individus atteints de TSA. Mais cette mutation seule n'est pas le dernier mot sur un diagnostic d’autisme. Certaines personnes atteintes de la suppression ou duplication 16p11.2 n’ont pas ou peu de symptômes autistiques. Et de nombreux variants rares associés à l'autisme présentent des symptômes de schizophrénie, d'épilepsie ou de troubles bipolaires plutôt, dit Peter Szatmari, vice-président de recherche en psychiatrie et en neurosciences comportementales à l'Université McMaster à Hamilton, en Ontario. «Il y a un degré de complexité qu'aucun d'entre nous n’imaginait quand nous sommes tombés dedans cet 10, 15, il y a 20 ans», dit-il.
Un large éventail de possibilités
Une puce ADN pour les CNV a mis en évidence le fondement génétique probable de l'autisme de Lily, mais peu de patients sont si chanceux. Malgré de vastes collectes de données et le dépistage génomique, ces puces ne peuvent identifier une anomalie génétique associée que dans 8-25% des cas connus cliniques d'autisme, selon ce que vous demandez. "Nous espérions lorsque la puce est venue que nous trouverions peut-être quelque chose chez 50% des enfants testés», explique Judith Miles, une généticienne médicale à l'Université de l'Hôpital pour enfants du Missouri à Columbia. «Mais nous avons tout de même 75% des enfants qui ont encore une cause inconnue."
Malgré le rendement relativement faible du diagnostic, les puces à ADN pour CNV sont le test génétique de l'autisme recommandée par l'American Society of Human Genetics et le Consortium Autisme basé à Boston (Am. J. Hum Genet 86, 749-764, 2010..; Pediatrics 125, e727-E735, 2010). Ainsi, le véritable défi présenté aux laboratoires est de construire la meilleure puce. Une puce permet d’explorer des dizaines de milliers de CNV à un moment, donc la première étape est la sélection minutieuse des régions à examiner.
Les puces à la disposition des médecins à ce jour sont mises au point par des tests en laboratoire, qui sont gérés par des établissements certifiés dans les entreprises privées ou des centres de recherche qui analysent des échantillons de sang présentés par des médecins provenant de patients. L'administration américaine Food and Drug n'exige pas actuellement d’agréer les tests de laboratoire, puisque les entreprises n'ont pas à les vendre directement aux consommateurs. Les laboratoires de recherche dans les hôpitaux ont conçu leurs propres puces ADN basées sur les variantes associées à l'autisme récemment publiées dans la littérature, mais obtenir un rendez-vous dans l'un de ces grands centres peut prendre plus d'un an. Certaines entreprises privées qui ont déjà proposé le dépistage génétique profitent de cette demande et ont refondu des puces ADN spécifiquement pour l'autisme et les ont rendus disponibles aux médecins. GeneDx, une société de diagnostic génétique pour les maladies rares basée à Gaithersburg, Maryland, a proposé AutismDx depuis 2008, qui regroupe ses puces standard avec le séquençage de variantes spécifiques à des symptômes tels que les gènes associés à la macrocéphalie MECP2, PTEN et CDKL5. La puce coûte à elle seule plus de 1500 $, et le séquençage supplémentaire ajoute 500 $ à $ 5,800 sur la facture en fonction du gène.
En attendant, Signature Genomics, basé à Spokane, Washington, a été l'un des premiers à retirer les gènes spécifiques de l'autisme à partir des articles publiés pour ses puces, proposé d'abord en 2004. Les puces à ADN visent désormais plus de 150 régions génétiques liées à l'autisme et les coûts sont de 1650 $. Et, au début de 2011, Lineagen, basé en Utah, à Salt Lake City, a lancé FirstStepDx, une puce à 4300 $ condtionnée avec le séquençage du gène FMR1, la cause du syndrome de l'X fragile.
Population Diagnostics, basé à Long Island, New York, est en train de lancer un filet encore plus large pour comprendre les variations génétiques humaines. Avant de finaliser sa puce pour tester des variants rares spécifiques de l'autisme, leurs chercheurs ont réalisé des puces sur des personnes normales pour obtenir une acception de la diversité génétique humaine normale. «Une fois que vous avez une vraie compréhension des personnes apparemment en bonne santé, vous pouvez alors aller à une cohorte maladies comme nous l'avons fait avec l'autisme et faire une comparaison très sûre", affirme le président et co-fondateur Jim Chinitz. Il a fondé la compagnie en 2006 et, même après cinq ans de développement, ne voudrait pas spéculer sur une date de sortie, mais il a noté qu'il « espére que nous atteindrons des étapes au sein des prochains 9-12 mois." Toutefois, il concède que, lorsque la puce est réalisée, il prévoit de la commercialiser comme un diagnostic pour nouveau-né.
Un test génétique qui pourrait poser un diagnostic précis d'autisme à la naissance serait vraiment nouveau. Aucune des puces actuellement en usage aux États-Unis n’est effectivement commercialisée pour le public comme outil de diagnostic. Ces laboratoires ne se réfèrent qu’à des médecins, comme Schaaf, qui prescrivent rarement l'essai, sauf pour un enfant qui a déjà un diagnostic psychiatrique d'autisme.
Le prix exorbitant pour le dépistage génétique est une source de résistance chez les médecins. La couverture d'assurance maladie varie, et, globalement, les compagnies d'assurance n'ont généralement pas encore adopté les tests génétiques, et encore moins pour l'autisme. «Les compagnies d'assurance ne veulent pas payer pour les puces, et il n'y a aucune justification», explique Miles. Pour Antonio Hardan, un psychiatre et neurobiologiste à l'Université de Stanford School of Medicine en Californie, le prix élevé l'empêche d'ordonner les tests. «Si le test est simple, facilement disponible et bon marché, sans doute je le ferais», dit-il. Mais il sait que toutes les familles ne peuvent se permettre de lâcher les milliers de dollars pour confirmer un diagnostic sans même la perspective de bénéficier d'une thérapeutique spécifique à la mutation. «Quand vous jouez sur le facteur de la peur, les parents peuvent payer», Hardan dit, "mais vous devez avoir une utilité pour cela."
Actuellement, cependant, l'avantage de connaître la base génétique - surtout si elle ne peut être déterminée qu'après un diagnostic psychiatrique - n'est pas cliniquement bien fondée. Les parents de Lily, connaissant son anomalie génétique, peuvent trouver d'autres parents qui élèvent des enfants avec la délétion 16p11.2 pour recevoir des conseils sur ce que son développement pourra être et de quels services elle aura besoin. Les chercheurs espèrent que, finalement, il peut y avoir des médicaments ou des thérapies comportementales développés pour traiter les types génétiques distincts de l'autisme. Mais ils ne sont pas encore disponibles, et de nombreux experts mettent en garde contre une survente des avantages des puces, qui coûtent quelques milliers de dollars chaque.
«L’avertissement au sujet de ces tests devrait être que, en raison de l'état des connaissances à ce point, ils fournissent une valeur limitée pour la plupart des familles», explique Andy Shih, vice-président de recherche scientifique à Autism Speaks. organisation de défense et de collecte de fonds basée à New York.
C’est tout dans la famille
La plupart des experts conviennent que le plus grand bénéfice applicable actuellement des tests génétiques est la planification familiale. La plupart du temps, les mutations associées à l'autisme sont formées « de novo » dans la personne autiste. Mais si la variante est héritée d'un parent, frères et sœurs à venir sont à risque accru: une étude récente a révélé que 18% des enfants ayant un frère atteint de TSA a également eu le désordre (Pediatrics doi: 10.1542/peds.2010-2825, 2011) . «En particulier, s'il y a un enfant plus âgé avec le désordre, vous pourriez faire des tests génétiques à la naissance», explique Szatmari. «Et vous pourriez suivre ce jeune enfant de plus près, surtout si cet enfant a une variante significative».
Une entreprise est en train de compter sur cette ré-apparition dans la fratrie. En 2010, la société française de biotechnologie IntegraGen, qui offre actuellement des services de séquençage aux chercheurs, a ouvert un bureau à Cambridge, Massachusetts - dédié au développement d'un test d'évaluation de risque génétique destiné aux enfants dont le frère – ou sœur - plus âgé est autiste. Leur approche va à l'encontre: au lieu d’utiliser les puces pour le dépistage de CNV rares, ils identifient les SNPs - polymorphismes nucléotidiques partagés par les personnes atteintes d'autisme afin d'évaluer la susceptibilité de la maladie. «L'idée des SNP pour prédire un risque n'est pas nouvelle, mais elle est nouvelle pour l'autisme», explique le vice-président des opérations auxEtats-Unis Larry Yost. "Si vous parlez aux gens qui sont impliqués [SNP et CNV], il y a un rôle potentiel pour les deux."
Les chercheurs d'IntegraGen ont actuellement identifié 31 SNP, divisés en deux tests séparés pour garçons et filles, qui augmentent le risque d'autisme dans une fratrie, et le 19 Septembre, ils ont présenté leurs résultats lors de la Societé pour la pédiatrie développementale et comportementale à San Antonio, Texas. Dans un criblage rétrospectif des génomes autistes et non-autistes d’une base de données, la moitié des hommes et un peu moins de 25% des femmes que leur test a diagnostiqué ont, en fait, le trouble. Une fois qu'ils auront finalisé le panel de gènes, IntegraGen prévoit de mettre le test à la disposition des médecins américains au début de 2012. Et pour continuer à valider le test, les chercheurs envisagent d'effectuer plus d'études cliniques prospectives chez des nourrissons qui présentent des signes précoces de l'autisme à un âge avant qu'un diagnostic psychiatrique soit possible.
Avec n’importe lequel de ces tests, il y aura toujours des diagnostics erronés: certains enfants seront positifs pour des variations génétiques associées à l'autisme et ne développeront pas de TSA, et certains seront négatifs en raison des limites de la science. «Même à la fin, les séquences du génome complet de 10 000 diagnostics autistes ne seront toujours pas en mesure de prédire définitivement quel sera ou ne sera pas le résultat clinique détaillé ", dit Scherer. Pour cette raison, les experts insistent sur le rôle nécessaire des généticiens cliniques, comme Schaaf, pour aider à interpréter les données et établir clairement que les gènes ne sont pas l'alpha et l'oméga. Et les entreprises le comprennent: à la fois IntegraGen et Lineagen ont des généticiens cliniques dans leur personnel pour aider les clients, et les chercheurs, à mieux comprendre comment remettre les données dans leur contexte.
Leur rôle est particulièrement crucial car les résultats peuvent avoir des implications au-delà des enfants testés. Après que le test de Lily a identifié un variant génétique, Schaaf a effectué des puces sur ses parents afin d'évaluer si leurs futurs enfants pourraient avoir le trouble. Il rassembla toute la famille de Lily dans son bureau pour divulguer les résultats: le père de Lily a également la délétion 16p11.2, bien qu'il n’ait pas d'autisme. Les mots avaient à peine quitté la bouche de Schaaf quand la grand-mère paternelle de Lily a éclaté en sanglots. Il y avait toujours quelque chose d'anormal à son sujet, a-t-elle dit à Schaaf, et les gens dans leur petite ville le lui reprochait. "Elle a dit que c'était un tel soulagement pour elle d'entendre que ce n'est rien qu'elle ait vraiment fait avec lui», se souvient-il.
Pour de nombreux parents, c'est la valeur réelle de l'épreuve: ils veulent juste savoir pourquoi. Il y a beaucoup de théories qui circulent sur la cause de l'autisme, et l'idée des mères-frigidaires s’agrippe dans beaucoup d'esprits. "Les tests peuvent aider à faciliter l'information pour les familles de savoir pourquoi l'autisme est arrivé chez l'enfant, de sorte qu'ils comprennent qu'ils peuvent n’avoir rien fait de mal", dit Scherer. Cette réponse évacue leur culpabilité - et ils s’informent en définitive pour investir dans les années de thérapies vastes (et coûteuses) pour aider leur enfant.
«Cela change la façon dont les parents se comportent avec la condition de leur enfant», explique Shih. «Pour beaucoup de parents, ce n'est pas seulement une clarification, cela leur donne des moyens."
