Traduction: G.M.
Mol Psychiatry. 2013 Aug 27. doi: 10.1038/mp.2013.102. [Epub ahead of print]
Les mutations de novo dans le gène transporteur de la dopamine associées au dysfonctionnement de la dopamine dans le trouble du spectre de l'autisme
Hamilton PJ, Campbell NG, Sharma S, Erreger K, Herborg Hansen F, Saunders C, Belovich AN; NIH ARRA Autism Sequencing Consortium, Daly MJ, Gibbs RA, Boerwinkle E, Buxbaum JD, Cook EH, Devlin B, Lim ET, Neale BM, Roeder K, Sabo A, Schellenberg GD, Stevens C, Sutcliffe JS, Sahai MA, Cook EH, Gether U, McHaourab HS, Matthies HJ, Sutcliffe JS, Galli A.
Source
Center for Molecular Neuroscience, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.Résumé
Les mutations de novo dans le gène transporteur de la dopamine associées au dysfonctionnement de la dopamine dans le trouble du spectre de l'autisme
La variation génétique de Novo est une classe importante de facteurs de risque de troubles du spectre autistique (TSA).
Récemment, le séquençage de l'ensemble de l'exome des familles TSA a identifié une nouvelle mutation faux-sens dans les gènes transporteurs de la dopamine (DA) (HDAT) , ce qui entraîne une substitution Thr à Met (? Thr to Met substitution) : sur le site 356 (HDAT T356M).
Le transporteur de la dopamine (DAT) est une protéine de la membrane présynaptique qui régule l'harmonisation dopaminergique dans le système nerveux central par la recapture haute affinité de la dopamine libérée au niveau synaptique, ce qui en fait un régulateur crucial de l'homéostasie DA.
Ici, nous rapportons la première caractérisation fonctionnelle, structurelle et comportementale d'une mutation de novo dans le HDAT associée au TSA.
Nous démontrons que la T356M HDAT affiche une fonction anormale, caractérisée par un transport persistant inverse persistante de DA (substrat efflux).
Fait important, dans l'homologue bactérien du transporteur de la leucine, la substitution d'A289 (le site homologue T356) avec une Met favorise une conformation donnant sur l'extérieur lors de la liaison du substrat.
Dans l'état lié au substrat, une conformation du transporteur tournée vers l'extérieur est requise pour l'efflux du substrat. Dans Drosophila melanogaster, l'expression de HDAT T356M dans les neuronesde la drosophile DAT conduit à hyperlocomotion, un trait associé à un dysfonctionnement DA et TSA.
Dans l'ensemble, nos résultats montrent que les altérations de l'homéostasie de DA, induites par la fonction DAT aberrante, peuvent conférer un risque pour les troubles neuropsychiatriques TSA et connexes
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire