Traduction : J.V.
David Ledbetter - 6 mai 2013 - SFARI
Les scientifiques conviennent généralement qu'il y
a 500 à 1000 mutations génétiques rares - soit un seul gène ou des variations
du nombre de copies (CNV) - qui peuvent causer des «autismes ».
Dans la recherche des causes de l'autisme,
l'identification de ces déclencheurs individuels est à l'ordre du jour. Une
implication dans la recherche de ceci est que l'étude de 30 enfants avec
«autisme» peut vraiment être une étude de 30 maladies différentes – aussi il ne
devrait pas être trop surprenant de constater l'extrême variabilité dans la
réponse au traitement ou dans les résultats de l'imagerie cérébrale.
D'un autre côté, un certain nombre d'études ont
montré que les mêmes gènes et CNV liés à l'autisme se trouvent également dans
la déficience intellectuelle, l'épilepsie et la schizophrénie chez les adultes.
Dans un article d'opinion publié dans le « Lancet
Neurology » (1) en avril, notre groupe a examiné l'histoire des
chevauchements importants entre une série de troubles qui siègent actuellement
dans des catégories de diagnostic distinctes mais devraient vraiment être
considérées comme un continuum. Nous nous référons à ce continuum comme
«dysfonctionnement du développement cérébral», ou DBD [developmental brain
dysfunction].
Des concepts similaires remontent au milieu des
années 1850 sous différents noms, y compris "goût neurologique»,
«dysfonction cérébrale minime» (États-Unis) ou «dysfonction cérébrale minime»
(Royaume-Uni) et, plus récemment, «ESSENCE» (2).
Les partisans de ces modèles de spectre ont noté le
chevauchement frappant et la comorbidité d’ensembles légèrement différents de
troubles du développement cérébral. Nous nous sommes concentrés sur la
déficience intellectuelle, l'autisme, l'épilepsie et la schizophrénie, mais
nous reconnaissons que les étiologies génétiques sous-jacentes et les
manifestations phénotypiques sont susceptibles de s'appliquer aussi bien à
d'autres catégories diagnostiques. Sur le plan phénotypique de l'équation, nous
sommes des taxinomistes [classificateurs
http://dictionnaire.reverso.net/francais-definition/taxinomiste].
Quelle est la bonne approche – classer les
individus avec des troubles du développement neurologique dans des catégories
distinctes (comme c'est le cas dans le « Manuel diagnostique et
statistique des troubles mentaux » - DSM) ou les cartographier sur un
continuum de DBD?
Cela dépend de votre objectif.
Pour déterminer quels enfants recevront des
prestations médicales ou éducatives spéciales, la société doit imposer des
seuils pour la qualification, conçus pour cibler des ressources limitées pour
ceux qui en ont le plus besoin. Pour des fins de recherche, la motivation
originale pour créer des seuils diagnostiques était pour faire en
sorte que les différents chercheurs savaient qu'ils étaient en train de
comparer des pommes avec des pommes.
Cependant, avec une approche «d’abord-génétique»,
nous pouvons identifier un groupe d'enfants dont l'étiologie est identique, et
le fait que l'enfant est un point de plus par rapport à un point au-dessous de
ce seuil n'est plus pertinent lorsque les phénotypes d'intérêt (cognitif et
performance comportementale) sont des traits quantitatifs en grande partie
continus.
Telle est la logique derrière le the Simons Variation in Individuals Project, qui vise
à recueillir des données complètes provenant de personnes présentant des
mutations génétiques spécifiques liés à l'autisme. L'objectif est de réduire
cette hétérogénéité et d’optimiser les stratégies de traitement.
Nous pouvons utiliser les scores d'intelligence
comme un exemple illustratif. Environ 20 % des personnes atteintes de délétion
de la région chromosomique 16p11.2 ont une déficience intellectuelle, ce qui
pourrait donner à quelqu'un la fausse impression que cette mutation génétique
n'a pas d'effet délétère dans 80 % des personnes qui le portent.
En termes
génétiques, on peut se référer à tort à cela comme une pénétrance incomplète.
Cependant,
quand l'intelligence est considérée comme un caractère quantitatif, le QI moyen
des individus porteurs de la mutation est décalé vers le bas de deux déviations
standard (3). Donc, même si seulement 20 % atteignent le seuil pour la
déficience intellectuelle, la mutation a des effets néfastes chez tous ceux qui
la portent.
Effets
de groupe
Les personnes souffrant d'une mutation liée à l'autisme peuvent
être dans la fourchette normale pour des fonctions telles que l'intelligence,
mais en tant que groupe, ils sont de travers par rapport à la population
générale.»
Ce même
«changement délétère» peut être observé pour tout caractère quantitatif avec
une forte héritabilité, y compris le comportement social et les performances motrices.
Un antécédent familial d'un individu, ou «point de départ», influe
sur le résultat de la mutation, que ce soient les performances cognitives ou
comportementales. Cela met en évidence pourquoi il est si important d'inclure
les membres de la famille dans les études de DBD.
Dans ces
études, en comparant directement la performance d'un enfant qui a une mutation
« de novo » avec celle des parents ou des frères et sœurs qui
n'ont pas la mutation, on fournit
l'évaluation la plus significative de l'impact de la mutation.
Notre
modèle d'un spectre de dysfonctionnement du développement cérébral, causé par
l'impact néfaste d'une mutation sur plusieurs caractères quantitatifs
(cognitifs, comportementaux et moteurs) conduit à un certain nombre
d'hypothèses vérifiables. Par exemple, est-ce que le milieu familial - à la
fois génétique et environnemental- influence le niveau de performance ultime
d'un enfant atteint d'une mutation?
Dans
l'avenir, il pourrait devenir cliniquement pertinent d’effectuer des tests
cognitifs et comportementaux complets sur les parents d'un enfant atteint d'une
mutation « de novo » associée à un DBD pour prédire les forces et
faiblesses à long terme de l'enfant, et d'individualiser son plan de traitement
comportemental et éducationnel.
Pour
tester ces hypothèses, Geisinger Health System, en partenariat avec
l'Université de Bucknell à Lewisburg, Pennsylviania, a lancé l’Institut médical
de l'’autisme et du développement, un centre de recherche clinique pour
effectuer des études exhaustives cliniques, cognitives, comportementales et de
neuro-imagerie sur les enfants avec des sous-types génétiques connus de DBD.
Restez à l'écoute.
David
Ledbetter is chief scientific officer at Geisinger Health System in Danville,
Pennsylvania.
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Foundation.
References:
1: Moreno-De-Luca
A. et al. Lancet Neurol. 12, 406-414 (2013) PubMed
2: Gillberg
C. Res. Dev. Disabil. 3, 1543-1551 (2010) PubMed
3: Zufferey
F. et al. J Med Genet. 49, 660-668 (2012) PubMed
David Ledbetter est directeur scientifique au systme de sant
Geisinger Danville, Pennsylvanie.
