Traduction: G.M.
Genome Res. 2014 Nov 5. pii: gr.178855.114. [Epub ahead of print]
The discovery of integrated gene networks for autism and related disorders
Hormozdiari F1, Penn O1, Borenstein E1, Eichler E2.
Author information
- 1University of Washington.
- 2University of Washington eee@gs.washington.edu
Abstract
Despite
considerable genetic heterogeneity underlying neurodevelopmental
diseases, there is compelling evidence that many disease genes will map
to a much smaller number of biological subnetworks. We developed a
computational method, termed MAGI (Merging Affected Genes into
Integrated-networks), that simultaneously integrates protein-protein
interaction and RNA-seq expression profiles during brain development to
discover 'modules' enriched for de novo mutations in probands.
Malgré la considérable hétérogénéité génétique sous-jacents aux affections du développement neurologique, il existe des preuves convaincantes que de nombreux gènes de la maladie correspondront à un nombre beaucoup plus restreint de sous-réseaux biologiques. Nous avons développé une méthode de calcul, appelée MAGI (fusion de gènes affectés dans les réseaux intégrés), qui intègre simultanément une interaction protéine-protéine et des profils d'expression d'ARN-Seq au cours du développement du cerveau pour découvrir «modules» enrichi de mutations de novo chez les probands (en génétique c'est la personne atteinte de la maladie génétique à partir de laquelle on propose le conseil génétique) .
We applied this method to recent exome sequencing of 1116 autism and intellectual disability patients discovering two distinct modules that differ in their properties and associated phenotypes. The first module consists of 80 genes associated with Wnt, Notch, SWI/SNF and NCOR complexes and shows the highest expression early during embryonic development (8-16 post-conception weeks, pcw). The second module consists of 24 genes associated with synaptic function, including long-term potentiation and calcium signaling with higher levels of postnatal expression.
Nous avons appliqué cette méthode pour le séquençage de l'exome récente de 1116 patients avec autisme et déficience intellectuelle découvrant deux modules distincts qui diffèrent dans leurs propriétés et phenotypes. Le premier module se compose de 80 gènes associés aux complexes Wnt, Notch, SWI / SNF et NCoR et montre le plus haute expression précocement au cours du développement embryonnaire (8-16 semaines après la conception, PCW). Le second module est constitué de 24 gènes associés à la fonction synaptique, notamment la potentialisation à long terme et la signalisation du calcium avec des niveaux plus élevés d'expression post-natale.
Patients with de novo mutations in these modules are more significantly intellectually impaired and carry more severe missense mutations when compared to probands with de novo mutations outside of these modules. We used our approach to define subsets of the network associated with higher functioning autism as well as greater severity with respect to IQ. Finally, we applied MAGI independently to epilepsy and schizophrenia exome sequencing cohorts and find significant overlap as well as expansion of these modules suggesting a core set of integrated neurodevelopmental networks common to seemingly diverse human diseases.
Les patients ayant des mutations de novo dans ces modules ont plus significativement plus de déficience intellectuelle et sont porteurs de mutations faux-sens plus sévères par rapport aux proposants avec mutations de novo à l'extérieur de ces modules. Nous avons utilisé notre approche pour définir des sous-ensembles du réseau associé à l'autisme de haut niveau aussi bien qu'à une plus grande sévérité par rapport au QI. Enfin, nous avons appliqué MAGI indépendamment aux cohortes de séquençage de l'exome pour l'épilepsie et la schizophrénie et nous avons trouvé un chevauchement important ainsi que l'expansion de ces modules suggérant un ensemble essentiel de réseaux intégrés de développement neurologique commun à des maladies humaines apparemment distincts.
Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.
Malgré la considérable hétérogénéité génétique sous-jacents aux affections du développement neurologique, il existe des preuves convaincantes que de nombreux gènes de la maladie correspondront à un nombre beaucoup plus restreint de sous-réseaux biologiques. Nous avons développé une méthode de calcul, appelée MAGI (fusion de gènes affectés dans les réseaux intégrés), qui intègre simultanément une interaction protéine-protéine et des profils d'expression d'ARN-Seq au cours du développement du cerveau pour découvrir «modules» enrichi de mutations de novo chez les probands (en génétique c'est la personne atteinte de la maladie génétique à partir de laquelle on propose le conseil génétique) .
We applied this method to recent exome sequencing of 1116 autism and intellectual disability patients discovering two distinct modules that differ in their properties and associated phenotypes. The first module consists of 80 genes associated with Wnt, Notch, SWI/SNF and NCOR complexes and shows the highest expression early during embryonic development (8-16 post-conception weeks, pcw). The second module consists of 24 genes associated with synaptic function, including long-term potentiation and calcium signaling with higher levels of postnatal expression.
Nous avons appliqué cette méthode pour le séquençage de l'exome récente de 1116 patients avec autisme et déficience intellectuelle découvrant deux modules distincts qui diffèrent dans leurs propriétés et phenotypes. Le premier module se compose de 80 gènes associés aux complexes Wnt, Notch, SWI / SNF et NCoR et montre le plus haute expression précocement au cours du développement embryonnaire (8-16 semaines après la conception, PCW). Le second module est constitué de 24 gènes associés à la fonction synaptique, notamment la potentialisation à long terme et la signalisation du calcium avec des niveaux plus élevés d'expression post-natale.
Patients with de novo mutations in these modules are more significantly intellectually impaired and carry more severe missense mutations when compared to probands with de novo mutations outside of these modules. We used our approach to define subsets of the network associated with higher functioning autism as well as greater severity with respect to IQ. Finally, we applied MAGI independently to epilepsy and schizophrenia exome sequencing cohorts and find significant overlap as well as expansion of these modules suggesting a core set of integrated neurodevelopmental networks common to seemingly diverse human diseases.
Les patients ayant des mutations de novo dans ces modules ont plus significativement plus de déficience intellectuelle et sont porteurs de mutations faux-sens plus sévères par rapport aux proposants avec mutations de novo à l'extérieur de ces modules. Nous avons utilisé notre approche pour définir des sous-ensembles du réseau associé à l'autisme de haut niveau aussi bien qu'à une plus grande sévérité par rapport au QI. Enfin, nous avons appliqué MAGI indépendamment aux cohortes de séquençage de l'exome pour l'épilepsie et la schizophrénie et nous avons trouvé un chevauchement important ainsi que l'expansion de ces modules suggérant un ensemble essentiel de réseaux intégrés de développement neurologique commun à des maladies humaines apparemment distincts.
Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.
- PMID: 25378250
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