Les canalopathies dendritiques contribuent à l'hyperexcitabilité sensorielle et néocorticale chez les souris Fmr1-/y

Traduction: G.M.

Nat Neurosci. 2014 Nov 10. doi: 10.1038/nn.3864. [Epub ahead of print]

Dendritic channelopathies contribute to neocortical and sensory hyperexcitability in Fmr1-/y mice

Zhang Y¹, Bonnan A¹, Bony G¹, Ferezou I², Pietropaolo S³, Ginger M¹, Sans N¹, Rossier J², Oostra B⁴, LeMasson G¹, Frick A¹.

Author information

• ¹1] INSERM, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la plasticité neuronale, U862, Bordeaux, France. [2] University of Bordeaux, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la plasticité neuronale, U862, Bordeaux, France.
• ²Laboratoire de Neurobiologie, ESPCI ParisTech CNRS UMR 7637, Paris, France.
• ³1] University of Bordeaux, INCIA, Talence, France. [2] CNRS, INCIA, UMR 5287, Talence, France.
• ⁴Department of Clinical Genetics, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands.

Résumé

L'hypersensibilité aux stimuli sensoriels et une hyperexcitabilité du néocortex sont des caractéristiques importantes du syndrome de l'X fragile (SXF) et dans les troubles du spectre de l'autisme, mais on en sait peu sur les mécanismes qui sous-tendent ces phénomènes dendritiques. Nous avons constaté que le néocortex somatosensoriel primaire (S1) a été hyperexcité en réponse à la stimulation sensorielle tactile chez les souris y Fmr1- / (souris modèle de l'X fragile) . Cette corrélation avec une hyperexcitabilité neuronale et dendritique des neurones pyramidaux S1, qui touche tous les aspects principaux du calcul neuronal, à partir de l'intégration de l'entrée synaptique à la génération de la réponse du potentiel d'action. En utilisant des enregistrements électrophysiologiques dendritiques, l'imagerie calcique, la pharmacologie, la biochimie et d'un modèle informatique, nous avons constaté que ce défaut était, au moins en partie, attribuable à la réduction et le dysfonctionnement de h- dendritique et des canaux BKCa. Nous pharmacologiquement sauvé plusieurs phénomènes centraux d'hyperexcitabilité en ciblant les canaux BKCa. Nos résultats fournissent des preuves solides montrant l'utilité des ouvreurs de canaux BKCa pour le traitement des aspects d'hypersensibilité sensorielle du SXF.

Abstract

Hypersensitivity in response to sensory stimuli and neocortical hyperexcitability are prominent features of Fragile X Syndrome (FXS) and autism spectrum disorders, but little is known about the dendritic mechanisms underlying these phenomena. We found that the primary somatosensory neocortex (S1) was hyperexcited in response to tactile sensory stimulation in Fmr1^-/y mice. This correlated with neuronal and dendritic hyperexcitability of S1 pyramidal neurons, which affect all major aspects of neuronal computation, from the integration of synaptic input to the generation of action potential output. Using dendritic electrophysiological recordings, calcium imaging, pharmacology, biochemistry and a computer model, we found that this defect was, at least in part, attributable to the reduction and dysfunction of dendritic h- and BK_Ca channels. We pharmacologically rescued several core hyperexcitability phenomena by targeting BK_Ca channels. Our results provide strong evidence pointing to the utility of BK_Ca channel openers for the treatment of the sensory hypersensitivity aspects of FXS.

PMID:25383903